運動(dòng)神經(jīng)元 (MN) 變性是肌萎縮側索硬化 (ALS) 的主要特征，ALS 是一種具有進(jìn)行性病程的神經(jīng)系統疾病。ALS 的診斷基本上是臨床診斷。最常見(jiàn)的癥狀包括逐漸的神經(jīng)功能惡化，這反映了肌肉功能的損傷和隨后的喪失。

最新的ALS沒(méi)有可以預防或治愈疾病的療法。現代治療策略包括以抗谷氨酸能、抗氧化、抗細胞凋亡和抗炎分子為重點(diǎn)的神經(jīng)保護治療。干細胞應用和基因治療為研究人員提供了發(fā)現新機制和治療藥物的有力工具，并為患者和家庭成員開(kāi)辟了新的視角。

在這里，捷克查理大學(xué)第二醫學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系回顧了干細胞療法在漸凍癥臨床方面取得的進(jìn)展。捷克查理大學(xué)第二醫學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系概述了使用基于細胞的療法治療神經(jīng)退行性疾病的臨床前和臨床研究的結果。特別關(guān)注成人間充質(zhì)基質(zhì)細胞 (MSC) 應用于A(yíng)LS患者的神經(jīng)保護特性。

最后，捷克查理大學(xué)第二醫學(xué)院神經(jīng)科學(xué)系概述了胚胎干細胞和誘導多能干細胞領(lǐng)域的最新進(jìn)展，這些干細胞通常用于神經(jīng)變性過(guò)程中的建模和應用，特別是在A(yíng)LS中。

肌萎縮側索硬化的當前治療和管理

考慮到ALS的遺傳和臨床形式多種多樣，每一次治療嘗試都可以被視為實(shí)驗性的。然而，就目前而言，ALS 的標準療法包括抗谷氨酸能藥物利魯唑，然而，它不會(huì )改變疾病的自然病程。目前的臨床管理仍然極為有限，并且正在積極尋找新的治療方法。

肌萎縮側索硬化中的神經(jīng)保護策略

考慮到該疾病影響中樞神經(jīng)系統 (CNS) 不同水平的MN，神經(jīng)保護策略應旨在恢復整個(gè)神經(jīng)系統中受影響的組織穩態(tài)。許多嘗試都集中在抗谷氨酸能、抗氧化、抗細胞凋亡、抗炎和神經(jīng)營(yíng)養分子，以及基因治療和干細胞應用上。這些和其他分子在全身（靜脈內、動(dòng)脈內）、局部（鞘內、脊柱內、腦內等）或聯(lián)合應用后能夠到達MN，因為已經(jīng)表明ALS中的血腦屏障 (BBB) 也是妥協(xié)。

干細胞療法

隨著(zhù)干細胞 (SC) 及其再生能力的發(fā)現，為基礎研究和再生醫學(xué)開(kāi)辟了一條新途徑。通過(guò)使用 SC 術(shù)語(yǔ)，人們會(huì )期望處理具有多能或多能特性和無(wú)限自我更新能力的細胞。多能性意味著(zhù)細胞能夠分化成生物體中源自所有三個(gè)胚層的任何成熟細胞類(lèi)型。SC分類(lèi)考慮起源組織，即細胞出現并可在生物體中分離的發(fā)育階段。目前的研究正在處理以下類(lèi)型的SC：

(1) 胚胎 (ESC)，一種可以在體內產(chǎn)生任何細胞的多能細胞；

(2) 胎兒(FSC)，一種可以產(chǎn)生某一胚層任何細胞的多能細胞；

(3) 在完全發(fā)育的生物體的不同組織中發(fā)現的體細胞（成體來(lái)源）、多能或寡能細胞；

4) 誘導多能干細胞（iPS），類(lèi)似于ESC，但在人工引入轉錄因子后由成熟的體細胞產(chǎn)生。

間充質(zhì)干細胞 (MSC)

間充質(zhì)干細胞是用于細胞療法（自體應用）的有吸引力且被接受的目標。MSC是寡能細胞，可以通過(guò)相對簡(jiǎn)單的程序從骨髓 (BMSC)、臍帶 (UMSC)、脂肪組織 (AMSC)、沃頓氏膠和其他胎兒組織中分離出來(lái)。

MSC 的治療潛力非常廣泛，仍然隱藏著(zhù)許多有待探索的未知特征。然而，人們普遍認為，盡管 MSC 起源，但它們主要通過(guò)分泌到生長(cháng)培養基或受體組織內的生長(cháng)因子 (GF) 發(fā)揮作用（旁分泌功能）。

上述特性使這些細胞成為神經(jīng)保護和神經(jīng)修復治療非常有吸引力的靶標。越來(lái)越多的報告導致了臨床前試驗。這些研究表明，在使用 ALS 嚙齒動(dòng)物模型通過(guò)各種途徑（主要是鞘內，但也有靜脈內、脊柱內、肌肉內或聯(lián)合）遞送后，MSC對運動(dòng)活動(dòng)和存活有積極影響。

胚胎和誘導多能干細胞

干細胞研究的進(jìn)展展示了基于細胞的方法在治療目前無(wú)法治愈的疾病方面的巨大潛力，這為患者及其家人帶來(lái)了希望，尤其是在神經(jīng)退行性疾病或神經(jīng)外傷的情況下。因“發(fā)現成熟細胞可以重新編程成為多能細胞”而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫學(xué)獎，突出了SC研究的重要性，尤其是iPS技術(shù)。

干細胞療法治療漸凍癥的臨床試驗

我們從clinicaltrial.gov網(wǎng)站分析了支持的過(guò)去、當前和未來(lái)的臨床試驗，并將它們匯總到概覽表中（表的（表格1）。很明顯，1/2 期臨床試驗的數量每年都在增加。

一項最新的前瞻性、非隨機、開(kāi)放標簽臨床試驗已于2016年在捷克共和國布拉格完成。研究評估了自體多能MSC在確診為ALS的患者中的安全性和有效性 (?http://www.sukl.eu).?該試驗涉及26名散發(fā)性ALS患者，他們接受單次鞘內（通過(guò)腰椎穿刺）劑量的自體MSCs，通過(guò)腰椎穿刺進(jìn)入腦脊液。與之前的試驗相比，這項研究包括了最大的ALS患者群體，治療前后的評估期更長(cháng)，并且使用了相對小劑量的干細胞。

通過(guò)臨床、實(shí)驗室和MR檢查評估了18個(gè)月的潛在不良反應?；颊呤褂眉∥s側索硬化功能評定量表 (ALSFRS)、諾里斯脊髓和延髓量表（NSS和NSB）、用力肺活量 (FVC) 和無(wú)力量表 (WS) 進(jìn)行臨床評估。這項研究表明，30%的患者在應用MSC后出現輕度/中度頭痛，這與實(shí)際應用細胞無(wú)關(guān)。

在MR檢查中未觀(guān)察到可疑的嚴重不良反應或新的腦脊髓病變。80%的患者在12個(gè)月內將FVC值保持在60%以上。治療前功能量表顯著(zhù)下降的14名患者（共26名）在應用后3個(gè)月時(shí)其總功能評分下降顯著(zhù)減少/穩定，這在6個(gè)月和9個(gè)月時(shí)不太明顯。

總結

干細胞治療漸凍癥具有自身獨特的潛在優(yōu)勢，從目前的臨床研究數據來(lái)看，具有一定的延緩病情的治療效果，依靠干細胞修復漸凍癥患者的神經(jīng)功能是安全和有效的，并顯示出特殊干預優(yōu)勢和臨床價(jià)值。干細胞療法將成為漸凍癥患者的克星，能提高患者生活質(zhì)量，為漸凍癥患者治療帶來(lái)新的希望，還漸凍癥患者一個(gè)健康美好的未來(lái)!

主要參考資料：Forostyak S, Sykova E. Neuroprotective Potential of Cell-Based Therapies in ALS: From Bench to Bedside. Front Neurosci. 2017 Oct 24;11:591. doi: 10.3389/fnins.2017.00591. PMID: 29114200; PMCID: PMC5660803.

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