腦卒中（中風(fēng)）是一種急性腦血管疾病，是由于腦部血管突然破裂或因血管阻塞導致血液不能流入大腦而引起腦組織損傷的一組疾病，包括缺血性和出血性卒中，而其中缺血性腦卒中約占總體患病人群的75~85%。，但出血性卒中的死亡率較高。

腦卒中可導致眾多嚴重的臨床癥狀：突然昏倒意識不清、面部扭曲口眼歪斜、口齒不清表達費力、半身不遂行動(dòng)障礙（偏癱），致殘率極高。給患者帶來(lái)巨大的生活負擔，造成身心的巨大痛苦。

發(fā)生腦卒中后，救治黃金時(shí)間在前4.5小時(shí)內，每耽誤1分鐘就有190萬(wàn)個(gè)腦細胞死亡，因此中風(fēng)救治就是與時(shí)間賽跑，越早開(kāi)始到達醫院開(kāi)始溶栓治療，患者獲益就越大。所以我們要特別注意，如果發(fā)現有以下癥狀，很有可能就是腦卒中發(fā)生的先兆。

近年來(lái)，隨著(zhù)干細胞工程的推進(jìn)，許多研究人員發(fā)現神經(jīng)干細胞移植在多種腦部疾病的治療中能夠取得較好的治療效果，顯示出了巨大的潛力。神經(jīng)干細胞移植治療腦卒中所涉及的基本機制包括抗凋亡、抗炎、促進(jìn)血管和神經(jīng)的再生，形成新的神經(jīng)細胞和神經(jīng)回路、抗氧化和血腦屏障的保護。

神經(jīng)干細胞移植治療腦卒中（中風(fēng)）后究竟是如何修復大腦損傷的？

神經(jīng)干細胞移植修復中風(fēng)損傷的過(guò)程

建立神經(jīng)元極性和弱突觸修剪（中風(fēng)后7天內）

如果沒(méi)有臨床干預，中風(fēng)后每小時(shí)會(huì )丟失1.2億個(gè)神經(jīng)元、830億個(gè)突觸連接和714公里的有髓纖維。極性是NSPC分裂過(guò)程中細胞成分和亞細胞結構的不對稱(chēng)空間排列和分布的結果，標志著(zhù)神經(jīng)元再生的開(kāi)始。

NSPCs經(jīng)歷對稱(chēng)和不對稱(chēng)的細胞分裂，前者是在神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中分裂成兩個(gè)相似的神經(jīng)祖細胞，后者是分裂分化成一個(gè)神經(jīng)元和一個(gè)祖細胞。不對稱(chēng)細胞分裂主要發(fā)生在0-30°的分裂角。極性神經(jīng)干細胞產(chǎn)生不同類(lèi)型的功能性神經(jīng)細胞。極性的出現有助于細胞類(lèi)型的多樣性和功能網(wǎng)絡(luò )的完整性。在神經(jīng)發(fā)生過(guò)程中，神經(jīng)上皮細胞分化為放射狀膠質(zhì)細胞。放射狀膠質(zhì)細胞是沿頂端基軸極化的干/祖細胞，支持神經(jīng)組織的網(wǎng)絡(luò )和支架。

同時(shí)，放射狀膠質(zhì)細胞一方面像神經(jīng)上皮細胞一樣通過(guò)對稱(chēng)進(jìn)行分裂和擴增，另一方面通過(guò)不對稱(chēng)分裂產(chǎn)生神經(jīng)元，從而導致神經(jīng)元極化、遷移和獲得層的連續過(guò)程。

神經(jīng)突生長(cháng)和神經(jīng)再生（中風(fēng)后1個(gè)月內）

受損的突觸再生涉及兩個(gè)主要的生理階段：早期突觸修剪和突觸重新布線(xiàn)。Schuldiner和Yaron回顧了神經(jīng)突修剪的詳細機制。神經(jīng)突生長(cháng)是在移植神經(jīng)元中建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的重要步驟。在小鼠模型中，神經(jīng)干細胞釋放的血管內皮生長(cháng)因子 (VEGF) 和血小板反應蛋白1和2可改善新生兒軸突轉運功能。軸突的持續生長(cháng)需要良好的營(yíng)養和代謝物運輸能力。在轉運的物質(zhì)中，各種營(yíng)養因子和趨化因子協(xié)同促進(jìn)神經(jīng)干細胞的神經(jīng)發(fā)生。

髓鞘修復（中風(fēng)后3個(gè)月內）

中風(fēng)損傷后，髓鞘修復對于建立適當的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )功能和活動(dòng)依賴(lài)性重組至關(guān)重要。Kondiles和Horner回顧了腦損傷后髓鞘修復的機制。髓鞘再生可能包括三種形式：先前裸露的軸突的髓鞘形成、現有鞘的重塑以及通過(guò)新的節間置換去除。髓鞘修復可能通過(guò)少突膠質(zhì)前體細胞的募集和分化而發(fā)生。

腦網(wǎng)絡(luò )的突觸重新布線(xiàn)和重塑（中風(fēng)后6個(gè)月）

腦損傷后功能的恢復以完成腦網(wǎng)絡(luò )重建為標志。重建大腦網(wǎng)絡(luò )的解剖學(xué)基礎是神經(jīng)元的功能分化、神經(jīng)突的生長(cháng)和髓鞘再生。神經(jīng)回路的拓撲網(wǎng)絡(luò )分析表明，模塊化和分層網(wǎng)絡(luò )特別適合作為認知基礎的局部神經(jīng)元操作（功能特長(cháng)）的功能集成。中風(fēng)損傷的本質(zhì)是結構網(wǎng)絡(luò )損傷限制了功能網(wǎng)絡(luò )。中風(fēng)的研究重點(diǎn)已從直接缺血性損傷的研究轉向病變對全腦的影響。

突觸重新布線(xiàn)發(fā)生在正在修復的大腦中。托內羅等人證明移植的神經(jīng)元可以接受來(lái)自大腦不同區域神經(jīng)元的直接突觸輸入。投射模式與相同功能的內源性皮層神經(jīng)元相似。同時(shí)，中風(fēng)損傷的宿主腦細胞也可以從移植的神經(jīng)元中獲得信號。這些結果表明，移植的人類(lèi)iPSC衍生的皮層神經(jīng)元可以整合到受損的皮層回路中。然而，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )的建立需要神經(jīng)元增殖、功能分化、神經(jīng)突生長(cháng)和髓鞘修復，同時(shí)，成人中樞神經(jīng)系統的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )重塑過(guò)程可能是復雜而漫長(cháng)的。

至少，在短期內，外源性細胞移植可能是在受損神經(jīng)之間構建網(wǎng)絡(luò )的一種方式。干細胞可以提供“喚醒”功能以在功能上整合宿主神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )。

血管再生和微環(huán)境穩定（卒中后4至7天）

盡早恢復血管功能是中風(fēng)急性期搶救活細胞最重要的治療方法。中風(fēng)后，NVU在幸存的組織周?chē)L(cháng)并開(kāi)始修復。NVU不僅通過(guò)周細胞與BBB耦合，而且還是神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )構建和微環(huán)境調節的重要組成部分。NVU包含內皮細胞、周細胞、基底層、星形膠質(zhì)細胞、毛細血管周?chē)∧z質(zhì)細胞和神經(jīng)元，是中樞神經(jīng)系統的基本結構和功能單位，可調節血流和內部環(huán)境的穩態(tài)。

在臨床前卒中模型和人類(lèi)卒中患者中，神經(jīng)干細胞治療通過(guò)產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養和再生生長(cháng)因子來(lái)促進(jìn)NVU形成并促進(jìn)中風(fēng)的組織和功能恢復，以促進(jìn)NSC和血管隔室之間的血管生成。血管生成可以修復網(wǎng)絡(luò )以改善大腦中的血流并改善大腦功能。神經(jīng)發(fā)生和血管生成對改善功能恢復結果具有協(xié)同作用。

腦缺血后4-7天內，新生血管再生發(fā)生在缺血核心和邊緣部位。再生血管可能以?xún)煞N方式促進(jìn)神經(jīng)元修復。一是用胞體誘導神經(jīng)元受損軸突萌發(fā)；二是促進(jìn)神經(jīng)干細胞的增殖和分化，給予灌注營(yíng)養。

NSC介導的血管生成很大程度上受VEGF信號的調節。NSC分泌的VEGF是一種有效的血管生成因子，具有直接的神經(jīng)營(yíng)養信號，可刺激成人神經(jīng)發(fā)生和血管生成。VEGF的外源性給藥可減少梗死面積并改善功能結果。人神經(jīng)干細胞的靜脈輸注通過(guò)誘導血管生成來(lái)減少中風(fēng)大鼠的行為缺陷和局灶性病變。

?？怂沟热嗽u估了CTX0E03的血管生成活性體外和體內。他們的結果表明，在CTX0E03細胞移植后，幼稚和大腦中動(dòng)脈閉塞大鼠的植入部位的微血管顯著(zhù)增加圖1）。

神經(jīng)干細胞介導的血管生成受VEGF信號調節。BDNF：腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子；bFGF：堿性成纖維細胞生長(cháng)因子；EGF：表皮生長(cháng)因子；VEGF：血管內皮生長(cháng)因子

越來(lái)越多的案例告訴我們，神經(jīng)干細胞移植治療腦中風(fēng)，能夠減少神經(jīng)功能缺損、減少梗塞面積、減少炎癥以及增加神經(jīng)發(fā)生和血管生成，為腦卒中患者提供了新選擇。隨著(zhù)臨床試驗的進(jìn)展，神經(jīng)干細胞移植技術(shù)有望幫助千千萬(wàn)萬(wàn)的腦卒中患者盡快康復。

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