介紹

腦癱是一組異質(zhì)性疾病，可導致永久性、非進(jìn)行性運動(dòng)障礙。這可能是由于圍產(chǎn)期缺氧、大腦發(fā)育異常、遺傳條件、創(chuàng )傷或感染原因造成的。這些損害可能發(fā)生在妊娠期間的任何時(shí)間，導致觀(guān)察到的臨床模式發(fā)生變化。其結果是給患者和家庭帶來(lái)重大的社會(huì )和經(jīng)濟負擔。

據估計，每年每1000名嬰兒中就有2人患有腦癱。迄今為止，新生兒護理的改善對這一發(fā)生率影響很小或沒(méi)有影響。根據運動(dòng)功能的不同要素，CP有多種分類(lèi)。

下面詳細介紹的粗大運動(dòng)功能分類(lèi)系統 (GMFCS) 根據年齡進(jìn)行調整，反映獨立活動(dòng)和功能的程度。另一種描述和分類(lèi)CP的方法是根據受影響肢體的數量（例如偏癱、偏癱、四肢癱瘓等）。第三種方法基于是否存在痙攣、協(xié)調性和肌張力。痙攣性高滲或非痙攣、錐體或非錐體取決于患者的協(xié)調性。這種描述通常反映病理的部位和程度。非痙攣的錐體型可進(jìn)一步分為共濟失調型或運動(dòng)障礙型。

除了這些類(lèi)型和描述之外，還有一些具有混合表現的病例，涉及與自閉癥等其他因素相關(guān)的上述幾種特征。這種多樣性反映了涉及中樞神經(jīng)系統不同區域的病理學(xué)的程度和變異性，并且使得研究真正同質(zhì)的受試者組變得非常困難。

這種使人衰弱的疾病似乎是干細胞療法修復神經(jīng)缺陷、刺激內源性干細胞修復和再生并重建不同神經(jīng)營(yíng)養因子之間失去的平衡的合理目標。本研究的目的是通過(guò)科學(xué)的II期設計，查明一次鞘內注射濃縮BMMC是否有助于改善腦癱運動(dòng)和認知功能（通過(guò)下述標準化工具評估）。

干細胞治療

干細胞是多能祖細胞，已被證明具有再生以及免疫調節和生長(cháng)刺激特性。它們在體外已被證明具有誘導血管生成和分化成不同類(lèi)型細胞（包括神經(jīng)系統細胞）的能力。

有幾種類(lèi)型的干細胞處于臨床使用或臨床試驗中。其中包括造血干細胞、骨髓單核細胞 (BMMC)，其中包括在骨髓中發(fā)現的少量造血細胞和間充質(zhì)細胞 (MSC)、非常小的胚胎樣干細胞和內皮前體細胞等。此外，MSC可以利用其附著(zhù)在培養皿上的特殊條件進(jìn)行連續培養。間充質(zhì)干細胞已被證明在某些條件下是安全的。它們也正在探索新的應用，例如組織工程和基因治療。

在臨床研究中受到青睞的第三種細胞是神經(jīng)干細胞（NSC），特別針對肌萎縮側索硬化癥（ALS）和脊髓損傷等神經(jīng)系統疾病。此外，旨在操縱干細胞或將其與其他類(lèi)型的治療（例如血漿置換、利妥昔單抗、不同生長(cháng)因子或其他療法）相結合的新臨床方法似乎是安全且可能有效的。

柴蒂尼亞等人使用自體骨髓源性單核細胞 (BMMNC) 治療一名CP患者。他們通過(guò)鞘內注射五次細胞，報告了粗大運動(dòng)功能分類(lèi)系統（GMFCS）量表的改善，運動(dòng)、感覺(jué)、認知和言語(yǔ)都有顯著(zhù)改善。他們還報告說(shuō)，腸道和膀胱的控制能力更好，耐受性也很好。

康斯坦丁諾斯·帕帕佐普洛斯等人報道了2名泰國腦癱兒童接受自體臍帶血 (UCB) 細胞和低劑量粒細胞集落刺激因子 (GCSF) 注射治療。孩子們對該手術(shù)的耐受性良好，并且GMFCS表現出顯著(zhù)改善，且沒(méi)有任何明顯的副作用。

BMMC可以產(chǎn)生神經(jīng)元、抵抗纖維化和氧化?？紤]BMMC的原因有幾個(gè)，包括一些已發(fā)表的有關(guān)其分化潛力、安全性和功效的數據以及我們收集它們、分離它們并使用無(wú)菌方法準備注射的技術(shù)能力。

患者和方法

17名CP患者依次接受BMMC治療。

評估工具

我們評估的目標是盡可能每月進(jìn)行一次。然而，在許多情況下，由于孩子的狀況和一些錯過(guò)的探視，我們試圖彌補最適合孩子和家庭的問(wèn)題。在某些情況下，患者來(lái)自不同的國家，我們不得不依靠當地的神經(jīng)科醫生和家長(cháng)通過(guò)電話(huà)提供的報告。

粗大運動(dòng)功能分類(lèi)系統（GMFCS）是一種基于運動(dòng)功能的評估工具，最初于1997年開(kāi)發(fā)，并于2007年修訂。它使用5個(gè)級別描述運動(dòng)功能限制，并考慮年齡、助行器的使用和運動(dòng)質(zhì)量。

GMFCS的1~5級描述了隨著(zhù)級別的升高，功能障礙更嚴重，活動(dòng)期間的依賴(lài)性更小。1級和2級幾乎具有獨立的活動(dòng)能力，而3級可以借助輔助設備進(jìn)行移動(dòng)，而4級和5級則受到明顯限制，并且需要依靠助手才能進(jìn)行輕微運動(dòng)。

進(jìn)行此評估時(shí)必須考慮環(huán)境和其他個(gè)人因素。

認知功能的評估以主觀(guān)方式進(jìn)行，主要依賴(lài)于所使用的詞匯、對簡(jiǎn)單和復雜格式的口語(yǔ)句子的理解。如果可能的話(huà)，評估是由護理人員和初級保健醫生進(jìn)行的。

結果

本研究納入17名1.5至17歲CP患者，運動(dòng)功能低滲5例（29%），高滲8例（47%），運動(dòng)障礙2例（11.7%），伴有舞蹈樣手足運動(dòng)，1例患者出現運動(dòng)功能障礙。肌張力障礙，其中一種為混合型。為了安全起見(jiàn)，可以對所有患者數據進(jìn)行分析。平均年齡為6.5歲，中位年齡為6歲。大多數為男性（17人中的14人，即82%），女性為17人中的3人（18%）。表格1總結了這些患者的人口統計數據。

Table 1

Patient Characteristics

Number	Age	Gender	CP Type	PRE-GMFCS
1	3	M	Dystonic	5
2	2	M	Hypotonic	5
3	3.4	M	Hypertonic	4
4	6	F	Hypertonic	2
5	2	M	Hypotonic	5
6	17	M	Hypotonic-Autistic	1
7	1.5	M	Hypertonic	4
8	15	M	Dyskinetic Choreoathetoid	2
9	9	M	Hypertonic	5
10	8	F	Hypertonic	5
11	4	M	Hypertonic	4
12	10	F	Dyskinetic Choreoathetoid	2
13	9	M	Mixed	5
14	4	M	Hypertonic	5
15	5	M	Hypotonic-Autistic	5
16	6	M	Hypertonic	4
17	5	M	Hypotonic	5

報告的不良事件（表2）僅限于輕度頭痛（2％或12％）、短暫發(fā)燒（1％或6％）或嘔吐（2％或12％），或沒(méi)有任何不良事件報告（12％或70％）。所有副作用都會(huì )在幾天內消失。沒(méi)有發(fā)現癲癇、躁動(dòng)、腦膜炎、注射部位疼痛或其他嚴重事件的報告。

表2

不良事件

數字	不良事件
1	嘔吐
2	頭痛
3	沒(méi)有任何
4	沒(méi)有任何
5	沒(méi)有任何
6	沒(méi)有任何
7	沒(méi)有任何
8	嘔吐
9	沒(méi)有任何
10	頭痛
11	沒(méi)有任何
12	沒(méi)有任何
13	沒(méi)有任何
14	沒(méi)有任何
15	沒(méi)有任何
16	沒(méi)有任何
17	發(fā)燒

15名可評估患者的干細胞治療腦癱效果以及注射前后隨訪(fǎng)情況可用（表3）。15人中有11人有顯著(zhù)改善（73%）。GMFCS評分系統的改進(jìn)范圍為1到3個(gè)級別。平均改善為1.3分，改善范圍為0至3分，沒(méi)有患者出現退化。6名患者 (40%) 的痙攣程度改善最為明顯，并且在許多情況下，這是第一個(gè)注意到改善的特征。一些家庭報告腸道和膀胱控制以及運動(dòng)和獨立活動(dòng)的改善。認知功能評估還顯示，15名患者中有6名（40%）有顯著(zhù)改善。該評估是在護理人員和患者的主治醫生的幫助下進(jìn)行的。結果總結為表3。

Table 3

Summary of the results

Number	PRE-GMFCS	POST-GMFCS	Cognitive changes	Spasicity changes
1	5	4	No change	No change
2	5	5	No change	No change
3	4	2	No change	No change
4	2	2	No change	No change
5	5	–	No change	–
6	1	0	No change	No change
7	4	3	Improved	Improved
8	2	2	Improved	Improved
9	5	5	No change	No change
10	5	4	No change	No change
11	4	3	Improved	Improved
12	2	1	No change	No change
13	5	4	Improved	Improved
14	5	–	–	–
15	5	2	Improved	Improved
16	4	2	Improved	Improved
17	5	4	No change	No change

盡管并非每個(gè)患者的情況都有所改善，但總體而言，大多數患者在絕望的情況下都表現出了顯著(zhù)的改善。一些患者的功能改善顯著(zhù)，并且改善到了一定程度的獨立性（15名患者中的4名，即27%）。

我們的數據分析表明，改善與患者年齡、CP類(lèi)型或嚴重程度無(wú)關(guān)，盡管患者數量太少，無(wú)法自信地得出這樣的結論。

討論

腦癱是一種使兒童衰弱的疾病，給家庭和社會(huì )帶來(lái)不尋常的負擔。它是先天性疾病中成本最高的，因為它需要使用多種醫療和社會(huì )資源。任何想要得出有用結論的科學(xué)試驗都應該針對盡可能同質(zhì)的目標人群，以便得出可靠的數據。使用GMFCS等經(jīng)過(guò)驗證的評估工具進(jìn)行長(cháng)期跟蹤和定期評估也很重要，以了解所涉及的短期和長(cháng)期收益和風(fēng)險。不幸的是，我們無(wú)法獲得所有這些要素，而且由于旅行、文化和財務(wù)問(wèn)題等多種原因，并非所有患者都有較長(cháng)的隨訪(fǎng)期。

可能涉及幾種有效的作用機制，包括神經(jīng)細胞的再生、神經(jīng)元的直接刺激、內源性干細胞以及新血管形成和營(yíng)養性旁分泌介質(zhì)。目前只有一些動(dòng)物數據可以闡明干細胞在體內的作用機制，并且沒(méi)有重要的死后數據可以進(jìn)一步提高我們的理解。

G-CSF、干細胞因子 (SCF)、成纖維細胞生長(cháng)因子 (FGF) 等生長(cháng)因子可以減少缺血體積并增加干細胞的遷移和增殖。骨髓內皮前體細胞還可以在損傷后長(cháng)達2個(gè)月內改善血管生成。有證據表明，干細胞釋放的生長(cháng)因子可能有助于改善大腦再生。

BMMC可以產(chǎn)生神經(jīng)元和其他支持細胞。移植的骨髓細胞浸潤大腦，可能有助于再生新元素或對抗神經(jīng)退行性過(guò)程、纖維化和氧化損傷。結果是受損組織的潛在修復。神經(jīng)保護可能涉及幾種神經(jīng)營(yíng)養因子的釋放，這些因子通過(guò)旁分泌和/或自分泌相互作用發(fā)揮作用。

結論

我們的報告顯示了對不同類(lèi)型CP患者鞘內注射一次骨髓單核細胞 (BMMC) 的安全性和有效性。理論上，如果患者從這種方法中受益，可以重復注射以繼續改善或隨著(zhù)時(shí)間的推移而增加效果。目前尚不清楚最佳的注射次數、注射時(shí)間表、是否有利于添加生長(cháng)因子以最大化這種效果。

我們的數據顯示，大約73%的腦癱患者可能會(huì )從這種治療中受益。改進(jìn)范圍從0到3個(gè)分數級別，平均1.3分。還具有良好的認知、功能、膀胱和腸道控制以及痙攣的改善。治療必須輔以嚴格的身體和認知刺激。

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