簡(jiǎn)介

由于頸部具有很大的柔韌性，急性創(chuàng )傷性脊髓損傷 (SCI) 最常發(fā)生在頸椎段。頸椎SCI是一種毀滅性的疾病，可導致四肢癱瘓、呼吸機依賴(lài)、所有主要功能都需要全面協(xié)助以及生活質(zhì)量顯著(zhù)下降。然而，目前尚無(wú)治愈或有效治療SCI的方法。

據報道，不同類(lèi)型的干細胞及其衍生物的治療性移植，單獨或與其他治療相結合，可能通過(guò)細胞替代、營(yíng)養支持、軸突生長(cháng)促進(jìn)、髓鞘再生或調節來(lái)改善SCI動(dòng)物模型的功能結果炎癥?；谶@些實(shí)驗發(fā)現，盡管干細胞治療領(lǐng)域還處于起步階段，一些干細胞或基于細胞的移植使用骨髓來(lái)源的細胞、臍帶血細胞、嗅鞘細胞、雪旺細胞、活化的巨噬細胞或 T細胞已用于SCI患者。迄今為止，臨床試驗的現有數據表明，一些干細胞或細胞移植是安全的，但治療效果非常有限或沒(méi)有。因此，干細胞療法尚未被批準用于SCI。

神經(jīng)干/祖細胞 (NSPC) 的特點(diǎn)是具有自我更新能力、分化成多個(gè)神經(jīng)譜系以及向中樞神經(jīng)系統 (CNS) 受損部位遷移的能力，所有這些目前都被認為是SCI有希望的組成部分修復和再生。最近的研究表明，植入亞急性或慢性SCI小鼠體內的人胎兒CNS來(lái)源的NSPCs (hNSPCs) 被發(fā)現可以成功移植、遷移、分化為少突膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元，并改善長(cháng)期運動(dòng)恢復。這種功能恢復可能是通過(guò)供體來(lái)源的神經(jīng)元與宿主神經(jīng)回路的整合以及與宿主運動(dòng)神經(jīng)元的接觸來(lái)介導的?；谶@些臨床前數據，StemCells, Inc公司正在進(jìn)行一項臨床試驗，以評估該公司專(zhuān)有的人類(lèi)神經(jīng)干細胞移植到頸椎SCI患者中的效果。

2015年10月11日，延世大學(xué)醫學(xué)院在國際期刊《Clinical Research》上發(fā)布了一篇《人類(lèi)胎兒腦源性神經(jīng)干/祖細胞移植治療創(chuàng )傷性頸脊髓損傷患者的臨床試驗》的研究結果。

本研究的目的是評估外傷性感覺(jué)運動(dòng)完全性（AISA級，AIS-A）或運動(dòng)完全性（AISB級，AIS-B）頸椎SCI 患者移植hNSPCs后的安全性、耐受性和神經(jīng)狀態(tài)。美國脊髓損傷協(xié)會(huì ) (ASIA) 損傷量表 (AIS) 是SCI神經(jīng)學(xué)分類(lèi)國際標準 (ISNCSCI) 檢查的一部分，已廣泛用于SCI的診斷和預后，并代表了經(jīng)過(guò)驗證的結果的工具箱在即將進(jìn)行的臨床試驗中使用。這是移植后1年的試驗結果報告。我們的結果表明，將神經(jīng)干/祖細胞直接施用到受傷的頸髓中是安全且耐受性良好的，并且在神經(jīng)學(xué)上具有適度的益處。

目的：在I/IIa期開(kāi)放標簽和非隨機對照臨床試驗中，我們試圖評估創(chuàng )傷性頸脊髓損傷 (SCI) 后移植到受傷脊髓中的人神經(jīng)干/祖細胞 (hNSPC) 的安全性和神經(jīng)學(xué)影響。

方法：研究人員選擇了 19 名患者進(jìn)行神經(jīng)干/祖細胞移植。根據損傷發(fā)作與神經(jīng)干/祖細胞移植之間的時(shí)間窗，符合條件的患者分為四組：急性（<1 周）和、早期亞急性（1-8 周）、晚期亞急性（9 周-6 個(gè)月）和慢性（>6 個(gè)月）。對照組15例外傷性頸椎SCI患者均行椎管減壓手術(shù)后轉診至醫院康復門(mén)診。他們沒(méi)有接受脊髓損傷的神經(jīng)干/祖細胞植入。

安全問(wèn)題

沒(méi)有死亡率。在神經(jīng)干/祖細胞植入后，沒(méi)有患者出現感染、腦脊液滲漏、嚴重危及生命的自主神經(jīng)反射異?；蜻M(jìn)行性脊柱畸形。由于直接將細胞注射到受傷的脊髓中，術(shù)后感覺(jué)和運動(dòng)功能、膀胱并發(fā)癥或神經(jīng)水平?jīng)]有惡化。沒(méi)有患者表現出呼吸功能惡化，所有參與者似乎都應對得很好。

疼痛

有人認為疼痛是SCI的常見(jiàn)和主要后果。據估計，有39%至84%的研究參與者經(jīng)歷過(guò)干擾日?；顒?dòng)的慢性致殘性疼痛。此外，一些研究報告稱(chēng)，細胞移植策略會(huì )增加術(shù)后神經(jīng)性疼痛的風(fēng)險。

結果表明，與 SCI 患者的一般人群相比，神經(jīng)干/祖細胞移植與 SCI 患者發(fā)生神經(jīng)性疼痛的更大風(fēng)險無(wú)關(guān)。如圖1所示。

痙攣

痙攣狀態(tài)定義為肌張力增加，屈肌和伸肌過(guò)度興奮、反射過(guò)度、無(wú)力和關(guān)節攣縮，是SCI的常見(jiàn)并發(fā)癥。59%和71%的脊髓損傷研究參與者自我報告出現痙攣。在這項研究中，為了認識到與神經(jīng)干/祖細胞移植相關(guān)的痙攣的潛在風(fēng)險，使用改良的Ashworth量表測量了19名患者在移植前和移植后2、6和12個(gè)月的上肢和下肢的痙攣狀態(tài)（表2和3)。

總的來(lái)說(shuō)，只有一名患者（患者14）似乎在上肢和下肢都有臨床上明顯的痙攣，這影響了日常生活的活動(dòng)。然而，在細胞植入之前，他的下肢肌肉張力已經(jīng)明顯增加，而且他的痙攣狀態(tài)在1年多的時(shí)間里并沒(méi)有通過(guò)藥物得到很好的控制。其他在隨訪(fǎng)期間發(fā)生痙攣或肌張力增加的患者并未表現出嚴重的痙攣。他們的痙攣狀態(tài)通過(guò)藥物得到緩解，并且對他們的日常生活活動(dòng)沒(méi)有顯著(zhù)影響。

ASIA評估

ASIA損傷量表已成為大多數疑似患有SCI的患者的標準化和常規采用的分類(lèi)。使用AIS、AMS和ASS獲得的數據總結在表4-9中。圖2提供從完全SCI轉換為不完全SCI的患者百分比的估計平均變化的直方圖。

總體而言，17 名AIS-A患者中的三名 (17.6%) 在移植后1年改善了他們的AIS等級：兩名患者（患者7和15）改善為AIS-C，一名（患者8）改善為 AIS-B。如果根據損傷發(fā)作和hNSPC移植之間的時(shí)間窗對AIS-A患者進(jìn)行分類(lèi)，18.8%（3/16）的亞急性治療組患者和30.0%（3/10）的早期亞急性患者治療組顯示AIS等級轉換。然而，兩名AIS-B患者（患者18和19）在移植后1年均改善為AIS-D。相比之下，在對照組中，13名AIS-A患者中只有一名（患者6）在1年時(shí)表現出AIS等級轉換（AIS-B）（表4)。

表6-9和圖3總結了移植組和對照組在基線(xiàn)和1年隨訪(fǎng)期間使用ASIA評分獲得的數據變化。在A(yíng)IS-A患者中，基線(xiàn)時(shí)各組之間的任何神經(jīng)學(xué)指標（AMS、UEMS、LEMS、ASS-P 或 ASS-L）均無(wú)統計學(xué)顯著(zhù)差異。兩組 AIS-A患者的AMS、UEMS、ASS-P和 ASS-L，但不是LEMS，從基線(xiàn)到1年顯著(zhù)增加（表5)。這些結果表明，神經(jīng)系統檢查顯示兩組完全SCI患者的運動(dòng)和感覺(jué)評分隨時(shí)間輕微但顯著(zhù)增加。

然而，移植組UEMS超過(guò) 1 年的平均變化顯著(zhù)大于對照組（對比; ），而ASS-P和ASS-L超過(guò)1年的平均變化在兩組中沒(méi)有顯著(zhù)差異（表5）。在移植組的AIS-A患者中，AIS分級轉換與AMS和ASS超過(guò)1年的變化之間沒(méi)有明顯的相關(guān)性。

然而，分別轉換為AIS-C和AIS-B的患者7和8在移植后1年分別顯示LEMS增加2分和ASS-L增加54分（表7和9）。在不完全性SCI中，與對照組相比，移植組中的兩名患者在1年時(shí)表現出更大的LEMS和ASS-P增加（表6–9）。

運動(dòng)水平恢復

在移植組和對照組中初始運動(dòng)水平為C4至C7的AIS-A SCI受試者中，沒(méi)有患者在1年內因一個(gè)或多個(gè)運動(dòng)水平而惡化（表4）。在基線(xiàn)評估后1年，兩組中初始C4–C7或C5–C7 SCI 的個(gè)體在右側和左側具有穩定或正在恢復的運動(dòng)水平的比例如圖4所示。對于移植組初始C5–C7 SCI的受試者，運動(dòng)水平保持不變，分別為 9.1% 和 36.3%（右側和左側，分別為72.7%和45.5%，提高了一個(gè)水平，18.2%提高了兩個(gè)水平% 和 18.2%。AIS 等級轉換似乎不會(huì )影響電機水平變化。然而，在對照組中，運動(dòng)水平在 85.7% 和 50.0%（分別為右側和左側）中保持不變，在14.3%和50.0%中提高了一個(gè)水平，沒(méi)有患者恢復兩個(gè)水平（圖4（b） ））。在1年時(shí)兩組中具有穩定或恢復運動(dòng)水平的初始C4-C7運動(dòng)水平SCI個(gè)體的比例與具有初始C5-C7運動(dòng)水平的患者相似（圖4（a）)。

因此，與對照組相比，移植組中AIS-A患者在1年時(shí)恢復了一個(gè)或多個(gè)運動(dòng)水平的比例更高。在基線(xiàn)時(shí)，兩組完全SCI患者的神經(jīng)損傷水平以下沒(méi)有部分保留區域。

結論

我們的研究為神經(jīng)干/祖細胞移植在感覺(jué)運動(dòng)或運動(dòng)完全性頸椎脊髓損傷中的安全性和耐受性提供了支持。細胞移植后1 年，沒(méi)有脊髓損傷、空洞或腫瘤形成、神經(jīng)功能惡化以及神經(jīng)性疼痛或痙攣加劇的證據?；趯τ邢迶盗炕颊叩纳窠?jīng)學(xué)和電生理學(xué)測試，有一些療效跡象表明有必要進(jìn)行更大規模的對照臨床試驗。

因此，將神經(jīng)干/祖細胞移植到頸椎脊髓損傷中是安全且耐受性良好的，并且在移植后長(cháng)達1年內具有適度的神經(jīng)學(xué)益處。但更顯著(zhù)的神經(jīng)功能改善還需要進(jìn)一步的基礎和臨床研究，