上一期我們談到了間充質(zhì)干細胞的鑒定、表征和組織來(lái)源及臨床應用。這期主要講講間充質(zhì)干細胞治療肌肉骨骼的臨床應用。

肌肉骨骼應用

影響肌肉骨骼系統的多種疾病會(huì )對患者產(chǎn)生終生影響。為了找到治療這些疾病的潛在療法，研究人員探索并證明了間充質(zhì)干細胞的再生能力。由于它們在再生和修復骨骼、肌腱、關(guān)節和骨骼肌方面的功效，已經(jīng)進(jìn)行了多項試驗。正在進(jìn)行MSC臨床試驗的常見(jiàn)疾病/損傷包括肌營(yíng)養不良、骨壞死、顱骨缺損、骨折不愈合和骨關(guān)節炎。

間充質(zhì)干細胞治療肌營(yíng)養不良癥

肌營(yíng)養不良癥（MD）是一種常見(jiàn)的神經(jīng)肌肉疾病，其特征是肌肉進(jìn)行性退化，導致肌肉無(wú)力。在美國，每 10,000名5歲至24歲的男性中，就有1.38人擁有Duchenne或BeckerMD。

間充質(zhì)干細胞移植可能是治療MD的一種可能的方法，因為許多使用這些細胞的臨床試驗顯示出積極的結果。將人UC-MSC移植到杜氏肌營(yíng)養不良癥（DMD）患者中，在一年的隨訪(fǎng)中獲得了穩定的肌力，并且沒(méi)有任何負面影響，如移植物抗宿主病。

2021年7月27日的STEM CELLS Translational Medicine發(fā)布一項研究結果，波蘭Klara醫學(xué)中心科學(xué)家利用臍帶間充質(zhì)干細胞治療肌營(yíng)養不良效果良好，且無(wú)嚴重副作用！

干細胞治療是一個(gè)很有前途的選擇，肌營(yíng)養不良也被稱(chēng)為“肌肉干細胞疾病”。這種疾病的特點(diǎn)是抗肌萎縮蛋白缺乏，導致有絲分裂紡錘體定向障礙和減少肌原性祖細胞的生成。此外，抗肌萎縮蛋白缺乏會(huì )導致肌膜通透性增加、氧化應激、炎癥、線(xiàn)粒體功能障礙，最終導致肌肉功能喪失的壞死。

在肌營(yíng)養不良中，間充質(zhì)干細胞可以在多種方式中發(fā)揮治療作用。

• 首先，它們可以分化為肌肉祖細胞和肌細胞，與受損組織融合，恢復抗肌萎縮蛋白的表達；
• 其次，它們分泌免疫調節、抗炎、抗凋亡、新生血管和促血管生成因子，如細胞因子、趨化因子或生長(cháng)因子，通過(guò)減少炎癥、增加氧氣供應和改善營(yíng)養條件來(lái)改善環(huán)境；
• 最后，它們改善了肌營(yíng)養不良患者的神經(jīng)成分，有助于病癥恢復。

研究方法

本研究于2016年10月至2018年2月在波蘭Cz?stochwa的Klara醫療中心進(jìn)行，將含有臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細胞(UC-MSCs)的先進(jìn)治療藥物應用于22名肌肉營(yíng)養不良患者（男：女=1:1，中位年齡為33歲），患者每2個(gè)月接受1-5次靜脈和/或鞘內注射，最多2個(gè)療程。每次注射標準量為1×106/kg。

研究結果

在整個(gè)治療組中，我們看到了患者肢體、臀部、肘部和肩部等肌肉都得到明顯改善。”最成功的案例中，病人開(kāi)始不用拐杖移動(dòng)，暫停了康復訓練，并重新開(kāi)始全職工作。

研究結果顯示：12例(54.5%)患者的肌力有客觀(guān)和顯著(zhù)的改善，3名患者的步態(tài)得到改善，并改善了另外3名患者的運動(dòng)指標;總的來(lái)說(shuō)，在22名患者中有6名(27.3%)患者從治療中獲益顯著(zhù)，足以改善他們的臨床參數。只有1例患者在治療和隨訪(fǎng)期間出現局部惡化(下肢)。

綜上所述，臍帶間充質(zhì)干細胞治療可作為治療肌營(yíng)養不良患者的選擇。

骨壞死

骨壞死，也稱(chēng)為無(wú)菌性壞死、缺血性壞死或缺血性骨壞死，是美國常見(jiàn)的骨退行性疾病之一，每年約有 10,000-20,000例新發(fā)病例。在骨壞死中，骨骼血流不足，隨后該部位的細胞死亡，導致劇烈疼痛。雖然最常見(jiàn)的股骨頭壞死類(lèi)型是股骨頭壞死，但它也可能發(fā)生在其他骨骼中，例如肩部、踝部和膝部的骨骼。

手術(shù)和非手術(shù)干預可用于治療骨壞死。然而，研究人員正在尋找更好的替代品，間充質(zhì)干細胞仍然是治療肌肉骨骼疾病的有希望的候選者。在類(lèi)固醇誘導的骨壞死小鼠模型中，靜脈注射誘導多能干細胞 (iPSC) 衍生的MSC可顯著(zhù)減少骨丟失，并增加股骨頭部的微血管密度，這歸因于血管生成的誘導。

同樣，在早期股骨頭壞死的股骨頭上植入BM-MSC降低了全髖關(guān)節置換術(shù)的轉化率。表明間充質(zhì)干細胞可用于預防骨壞死。

間充質(zhì)干細胞治療股骨頭缺血性壞死的機制可能為:

• (1) 疏通發(fā)生病理改變的股骨頭內血管, 改善靜脈回流, 降低骨內壓力恢復或改善股骨頭內的血供。
• (2) 改善或增加股骨頭壞死區周?chē)绑y部組織的血液循環(huán)。
• (3) 保護血管內皮, 促進(jìn)血管內皮細胞修復再生及血管新生。

干細胞移植對老年股骨頭壞死患者血清瘦素、骨橋蛋白及骨保護素水平的影響

2018年貴州某醫院骨科研究指出，自體間充質(zhì)療法聯(lián)合髓芯減壓較單純髓芯減壓更有效。Rastogi等將40例股骨頭壞死患者(ARCO Ⅲ)隨機分為兩組，一組行骨髓移植，另一組行骨髓單個(gè)核細胞移植。

術(shù)后2年發(fā)現兩組患者的Harris（人工全髖關(guān)節效果評分標準）評分均升高，單個(gè)核細胞移植組的壞死面積顯著(zhù)降低，有效改善患者的關(guān)節功能，減輕疼痛程度，總體療效相對較高。

說(shuō)明自體間充質(zhì)干細胞療法聯(lián)合髓芯減壓干預早中期股骨頭壞死臨床效果顯著(zhù)。

顱骨缺損

顱骨和顱面缺陷是以神經(jīng)嵴衍生細胞不適當的遷移、形成和分化為特征的疾病，導致顱面骨畸形、小或缺失。這些情況很常見(jiàn)，大約三分之一的出生缺陷是顱面異常。

間充質(zhì)干細胞治療顱骨缺損的有效性正在研究中，并在動(dòng)物研究中取得了許多成功的結果。顱骨缺損大鼠接受BM-MSC治療后，骨密度更高，骨細胞和破骨細胞表達更高，顱骨愈合加速。利用顱骨缺損大鼠進(jìn)行體內外Ad-MSCs與人UC-MSCs成骨分化能力的對比研究表明，Ad-MSCs具有更高的成骨分化能力，并且治療組顱骨中的骨形成率更高。

最近的牙髓間充質(zhì)干細胞（DP-MSCs）和BM-MSCs之間的比較研究表明，植入兔顱骨缺損模型中的DP-MSCs表現出與BM-MSCs相似的骨再生功效。此外，DP-MSC比BM-MSC更容易收集且更容易獲得。結果表明，DP-MSCs體內治療具有相似的骨密度、新骨形成和成骨蛋白表達。最后，比較了ecto-MSCs（源自人胚胎干細胞的MSCs）和BM-MSCs在顱骨缺損大鼠模型中的治療潛力，證明ecto-MSC治療組具有更高的細胞結構和更高數量的增殖細胞。然而，兩種細胞（植入支架上）都促進(jìn)了骨的再生。

骨折不愈合

美國食品和藥物管理局 (FDA) 將骨不連定義為任何持續至少九個(gè)月且三個(gè)月內沒(méi)有愈合跡象的骨折。骨折不愈合占所有骨折的近4.9%。然而，如果沒(méi)有醫療干預，這些骨折就不會(huì )愈合。這凸顯了對骨不連骨折治療的再生方法的需求。

間充質(zhì)干細胞治療骨不連的治療已經(jīng)進(jìn)行了廣泛的試驗，并取得了顯著(zhù)的成功。Ad-MSC、殼聚糖氫和松質(zhì)骨移植物的組合在大鼠骨不連骨折模型中顯示出Vegf和Bmp2基因表達以及成骨分化和血管化。這表明Ad-MSCs對骨重建和損傷部位骨細胞的誘導具有積極作用。同樣，UC-MSC、BMP-2和羥基磷灰石的組合治療一名54歲患者感染的不愈合骨折，顯示出疾病部位更快、更優(yōu)化的骨形成，且無(wú)副作用。

骨關(guān)節炎

骨關(guān)節炎 (OA) 是一種骨退行性疾病，影響著(zhù)美國超過(guò)3200萬(wàn)成年人。該病的特點(diǎn)包括關(guān)節軟骨退行性變、軟骨下骨和關(guān)節周?chē)堑母淖円约鞍橛谢ぱ椎挠邢揸P(guān)節內炎癥。

針對膝骨關(guān)節炎，中國首個(gè)干細胞藥物正式進(jìn)入III期臨床試驗

許多研究分析了間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎的效果，多項臨床試驗顯示出積極的結果。與僅接受透明質(zhì)酸的患者相比，膝關(guān)節骨關(guān)節炎患者術(shù)后關(guān)節內注射透明質(zhì)酸聯(lián)合培養的BM-MSCs顯示出更好的軟骨修復組織（MOCART）評分的磁共振觀(guān)察結果。

此外，向膝關(guān)節骨關(guān)節炎患者關(guān)節內注射Ad-MSCs可改善患者的疼痛和膝關(guān)節功能，并且沒(méi)有負面影響。疼痛和膝關(guān)節功能的改善可歸因于軟骨缺損的減少和該部位軟骨體積的增加。此外，注射劑量為10⁸研究發(fā)現間充質(zhì)干細胞對于減輕OA癥狀最有效。

總結

目前，多項研究均顯示間充質(zhì)干細胞移植在減輕肌肉骨骼方面有很好的前景，然而，其作用機制、療效和安全性仍不完全清楚。因此，間充質(zhì)干細胞應用于肌肉骨骼疾病的前景是廣闊的，但需要更多的時(shí)間來(lái)優(yōu)化培養和加工條件，闡明再生和修復的機制，并獲得足夠的安全性和有效性數據。

隨著(zhù)上述問(wèn)題的不斷解決，未來(lái)間充質(zhì)干細胞定能為肌肉骨骼疾病患者的生活提供有力保障！

參考資料：

Maldonado, V.V., Patel, N.H., Smith, E.E. et al. Clinical utility of mesenchymal stem/stromal cells in regenerative medicine and cellular therapy. J Biol Eng 17, 44 (2023). https://doi.org/10.1186/s13036-023-00361-9

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