NDD可由急性或慢性事件引發(fā)。急性病例，如缺血性中風(fēng)和創(chuàng )傷性腦或脊髓損傷，是由創(chuàng )傷事件導致?lián)p傷部位神經(jīng)元缺失引起的。另一方面，慢性病例與細胞群的選擇性喪失有關(guān)，如帕金森?。≒D）中的多巴胺能神經(jīng)元和肌萎縮性脊髓側索硬化癥（ALS）中的運動(dòng)神經(jīng)元。

大多數神經(jīng)退行性疾病的特征是折疊錯誤的蛋白質(zhì)（理化性質(zhì)改變的蛋白質(zhì)）堆積，這是疾病的標志。蛋白質(zhì)積聚的例子有：

• (i) a-突觸核蛋白（a-syn），這是一種14kDa的小蛋白，由SNCA基因編碼，是路易體沉積物的主要成分，存在于帕金森病患者的大腦中；
• (ii) 在A(yíng)LS患者的運動(dòng)神經(jīng)元中觀(guān)察到的43kDa的轉錄反應DNA結合蛋白的泛素化蛋白質(zhì)內含物；
• (iii) Aβ斑塊（由39至42-aa長(cháng)的Aβ肽片段組成）和神經(jīng)纖維纏結（由 tau 寡聚體形成），在阿爾茨海默?。ˋD）中，tau寡聚體分別存在于神經(jīng)元外部和內部；
• (iv) 突變的亨廷頓蛋白聚集體，據報道這是亨廷頓氏?。℉D）的主要特征之一，存在于整個(gè)大腦神經(jīng)細胞的細胞質(zhì)和細胞核中；
• (v) 朊病毒蛋白PrPSc累積，這是一種由位于20號染色體上的PrP（PRNP）基因編碼的253氨基酸蛋白，也顯示出一種突觸沉積模式，在所謂的 “朊病毒疾病 “中被檢測到；
• (vi) FET蛋白，這是一個(gè)蛋白家族，包括FUS（融合肉瘤蛋白）、EWSR（尤文肉瘤RNA結合蛋白1）和TAF15（TATA結合蛋白相關(guān)因子，TAF15），據報道，在神經(jīng)系統疾?。ㄈ珙~顳葉變性（FTLD）和漸凍人性脊髓側索硬化癥）中會(huì )形成細胞質(zhì)聚集體。

遺憾的是，迄今為止還沒(méi)有成功治療神經(jīng)退行性疾病的方法。由于神經(jīng)退行性疾病的病理生理學(xué)性質(zhì)復雜，可能需要一種多模式治療方法。其目的是補充丟失的神經(jīng)細胞，清除有毒沉積物，并保證為這些細胞的存活和可塑性提供必要的安全環(huán)境。近年來(lái)，干細胞療法被認為是治療神經(jīng)退行性疾病的一種新的潛在治療策略。

不同的細胞類(lèi)型，如胚胎干細胞 (ESC)、成體干細胞和誘導多能干細胞 (iPS) 已被測試其在移植后替代受損細胞和恢復組織功能的能力。在過(guò)去的幾年中，圍產(chǎn)期組織源性間充質(zhì)干細胞（MSC），包括胎盤(pán)源性、絨毛膜源性和臍帶源性MSCs，由于其可獲取性大、能夠分化為多種細胞譜系而引起了極大的興趣。圖1），移植后不存在致瘤性，重要的是，缺乏倫理問(wèn)題最初限制了胚胎干細胞的可用性。

從胎兒材料中分離干細胞不會(huì )引起倫理問(wèn)題，因為這些組織在分娩后立即被視為醫療廢物并且很容易獲得。研究材料可以從整個(gè)懷孕期間、計劃終止妊娠以及足月陰道分娩或剖腹產(chǎn)后的侵入性診斷和治療程序中獲得的組織中收集。

世界各地都在進(jìn)行針對圍產(chǎn)期干細胞的研究。美國和中國等幾個(gè)國家已經(jīng)制定了再生醫學(xué)產(chǎn)品的法規。目前，每個(gè)歐盟成員國都有針對胚胎干細胞和圍產(chǎn)期組織研究的具體規定。圍產(chǎn)期干細胞臨床試驗必須得到當地生物倫理委員會(huì )的批準，并按照歐盟臨床試驗注冊法進(jìn)行。

截至2024年1月，全球已有2630項注冊臨床試驗使用間充質(zhì)干細胞療法；然而，只有12種間充質(zhì)干細胞療法獲得監管機構批準商業(yè)化。MSC批準的12種產(chǎn)品中有9種來(lái)自亞洲，而韓國是批準療法最多的國家。其中，有NeuroNata-R，一種自體骨髓間充質(zhì)干細胞療法，具有神經(jīng)保護作用，可以緩解ALS的進(jìn)展。

圍產(chǎn)期組織的干細胞成為治療神經(jīng)退行性疾病的新興策略

本綜述總結了關(guān)于圍產(chǎn)期組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞在治療神經(jīng)退行性疾病中的潛在用途及其臨床局限性的生物學(xué)和轉化研究的最新進(jìn)展。

阿爾茨海默病的細胞療法：臨床試驗的主要發(fā)現

盡管已經(jīng)進(jìn)行或正在進(jìn)行多項臨床試驗來(lái)評估間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的療效和安全性，但已發(fā)表的結果很少。

在NCT01297218和NCT01696591研究中，通過(guò)立體定向注射將同種異體hUCB-MSCs注射到AD患者的海馬和楔前葉，在2年的隨訪(fǎng)期間沒(méi)有出現劑量限制性毒性。常見(jiàn)的不良事件是手術(shù)過(guò)程中的傷口疼痛、頭痛、頭暈和術(shù)后譫妄，因此支持間充質(zhì)干細胞移植的安全性和可行性。

Kim等人進(jìn)行的I期臨床試驗。對9名輕至中度AD患者的研究也表明，人UCB-MSC腦室內移植是安全可行的。常見(jiàn)的不良事件是發(fā)燒、頭痛、惡心和嘔吐，并在36小時(shí)內緩解?？傊?，已經(jīng)進(jìn)行了多項臨床試驗來(lái)解決神經(jīng)退行性疾病患者間充質(zhì)干細胞移植的安全性。

總體而言，這些研究的結果支持自體和同種異體間充質(zhì)干細胞移植的安全性和可行性。已發(fā)表的報告顯示，移植并未形成腫瘤，治療干預也未導致死亡。然而，盡管各種臨床試驗的療效及其經(jīng)過(guò)驗證的安全性和可行性取得了令人鼓舞的結果。

干細胞治療亨廷頓病

多項研究表明間充質(zhì)干細胞在治療亨廷頓?。℉D）方面具有潛在功效。最近的一項薈萃分析證實(shí)了MSC對亨廷頓病動(dòng)物模型的總體積極影響，反映在形態(tài)變化、運動(dòng)協(xié)調性、肌肉力量、神經(jīng)肌肉肌電圖活動(dòng)、皮質(zhì)相關(guān)運動(dòng)功能和紋狀體相關(guān)運動(dòng)功能上，而認知方面則沒(méi)有。

MSC療法改變了這一點(diǎn)。在不同的MSC來(lái)源中，骨髓MSC是研究最多的細胞，可有效改善運動(dòng)協(xié)調性。然而，雖然能夠減少HDR6/2小鼠模型的行為和組織學(xué)缺陷，但骨髓來(lái)源的MSC移植到小鼠紋狀體后不會(huì )產(chǎn)生新的神經(jīng)元。因此，其他來(lái)源的干細胞（主要是妊娠干細胞）越來(lái)越受到人們的關(guān)注。

埃布拉希米等人。(2018) 研究了UC-MSC在體外和體內對抗HD相關(guān)氧化應激的功效。他們發(fā)現這些細胞可以預防3-NP損傷的HD大鼠模型，這種模型會(huì )導致紋狀體萎縮和行為障礙。他們還檢測到UC-MSC中GDNF和VEGF的合成，其中GDNF在HD模型中顯示出神經(jīng)保護作用，而VEGF以劑量依賴(lài)性方式顯示出神經(jīng)存活特性。

總體而言，到目前為止，間充質(zhì)干細胞治療對亨廷頓病動(dòng)物模型的積極作用已經(jīng)顯現，體現在形態(tài)變化、運動(dòng)協(xié)調性、肌肉力量、神經(jīng)肌肉肌電活動(dòng)、皮質(zhì)相關(guān)運動(dòng)功能和紋狀體相關(guān)運動(dòng)功能上，即使MSC治療并未顯著(zhù)影響認知能力。

然而，動(dòng)物研究的數據并沒(méi)有完全闡明移植細胞如何調節炎癥細胞因子、趨化因子和神經(jīng)營(yíng)養因子的表達。這些問(wèn)題也應該在臨床試驗之前得到解決。最后，需要強調的是，使用干細胞治療亨廷頓病方案不僅應設計用于治療亨廷頓病的臨床發(fā)作，還應用于疾病預防。

干細胞治療帕金森病的細胞療法

帕金森病 (PD) 是由大腦黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的喪失引起的。PD更常見(jiàn)于老年患者，影響70歲以上人口的約1-2%。目前的藥物治療包括施用多巴胺前體，可以改善癥狀但不能阻止疾病進(jìn)展。

最近的研究進(jìn)展表明細胞替代療法是治療帕金森病患者的一種強大的創(chuàng )新策略。近年來(lái)，再生醫學(xué)領(lǐng)域取得了巨大進(jìn)展，基于干細胞的療法旨在替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。

關(guān)于移植，多巴胺替代可以遵循兩種不同的方案：

• 干細胞體外預分化為多巴胺能神經(jīng)元和
• 植入后體內分化為多巴胺能神經(jīng)元。

從文獻報道的研究來(lái)看，干細胞治療帕金森病的機制可分為兩類(lèi)修復：

1. 直接修復途徑，包括通過(guò)移植到神經(jīng)元的細胞分化和/或整合來(lái)增加內源性神經(jīng)發(fā)生。大腦神經(jīng)回路受損；
2. 通過(guò)營(yíng)養因子進(jìn)行間接修復，因為干細胞表達多種能夠促進(jìn)局部干細胞神經(jīng)元分化的神經(jīng)營(yíng)養因子。

幾項研究表明，妊娠干細胞移植到帕金森病動(dòng)物模型后，可以改善功能，并具有神經(jīng)保護和神經(jīng)退行性作用。在PD大鼠模型中，已顯示未分化的UC-MSCs阻止了48.4%的多巴胺神經(jīng)元的退化和56.9%的多巴胺末端的喪失。其他研究人員描述了分化的hUC-MSC移植到多巴胺能神經(jīng)元的功能益處，能夠減輕運動(dòng)癥狀。

總而言之，這些發(fā)現提供了證據表明必須解決有關(guān)細胞療法的許多挑戰和問(wèn)題：

1. 干細胞在宿主大腦中的長(cháng)期存活；
2. 將移植細胞主動(dòng)整合到局部神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )中；
3. 副作用風(fēng)險低；
4. 患者大腦中多巴胺的生理釋放。

干細胞治療肌萎縮側索硬化癥

目前再生醫學(xué)的進(jìn)展已提出以細胞為基礎的療法作為治療ALS的新療法。盡管處于臨床轉化的早期階段，但許多臨床前研究已經(jīng)在動(dòng)物模型中研究了干細胞的神經(jīng)保護機制。最有希望用于此目的的是hUC-MSC，它在移植后很容易存活并且具有良好的遷移潛力。

2008年，Rizvanov等人。將轉基因hUC-MSC移植到用作ALS動(dòng)物模型的轉基因G93A小鼠中。結果表明，移植細胞成功移植到神經(jīng)組織中，并能分化為內皮細胞，形成新血管。在這份報告中，假設神經(jīng)保護作用可能來(lái)自于新形成的血管輸送各種神經(jīng)營(yíng)養因子。

盡管多項研究表明間充質(zhì)干細胞移植能改善疾病，但人們對間充質(zhì)干細胞療法產(chǎn)生有益影響的機制并不完全清楚。目前已觀(guān)察到多種修復和支持機制，包括細胞替代、營(yíng)養因子或基因遞送以及免疫調節，有時(shí)這些機制會(huì )同時(shí)出現。間充質(zhì)干細胞可發(fā)揮多種免疫調節作用，這可能是其對ALS有益的原因之一。

間充質(zhì)干細胞可減少β細胞、T細胞和自然殺傷細胞的增殖，并損害樹(shù)突狀細胞的成熟。此外，間充質(zhì)干細胞還可通過(guò)減少：

1. β細胞產(chǎn)生抗體；
2. 樹(shù)突狀細胞和T細胞的活化以及；
3. 自然殺傷細胞的分泌來(lái)影響免疫細胞的功能。

在中樞神經(jīng)系統中，間充質(zhì)干細胞會(huì )遷移到炎癥區域，減輕炎癥。在漸凍癥的實(shí)驗模型中，間充質(zhì)干細胞可減輕小膠質(zhì)細胞的活化并減少星形膠質(zhì)細胞的增生。

結論和未來(lái)展望

以細胞為基礎的療法被認為是治療多種人類(lèi)神經(jīng)退行性疾病的一種很有前途的工具。值得注意的是，臨床前研究已經(jīng)證明，細胞移植在神經(jīng)領(lǐng)域的功能性益處令人鼓舞，并且已經(jīng)開(kāi)展了多項工作，成功地將細胞療法應用于神經(jīng)退行性疾病。

目前，細胞療法產(chǎn)生有益效果的分子機制與移植細胞產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養因子、增強神經(jīng)元可塑性、激活局部祖細胞和細胞替代相關(guān)（圖3）。

圖3：間充質(zhì)干細胞移植在神經(jīng)領(lǐng)域的功能益處的機制可能與其激活局部祖細胞和細胞替代、產(chǎn)生神經(jīng)營(yíng)養因子的能力有關(guān)，包括成纖維細胞生長(cháng)因子 (FGF)、表皮生長(cháng)因子 (EGF)、神經(jīng)生長(cháng)因子 (NGF)、腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子 (BDNF)、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子 (GDNF)，增強神經(jīng)元可塑性和多種因子介導的免疫調節，包括吲哚胺 2、3-雙加氧酶 (IDO)、前列腺素 E 2 (PGE 2 )、一氧化氮(NO)、轉化生長(cháng)因子(TGF)-β這些限制。

它們潛在的臨床優(yōu)勢與（1）這些細胞的廣泛可及性有關(guān)；(2) 是否有大量可用于移植的資源；(3)缺乏道德關(guān)注；(4)移植后無(wú)致瘤性；(5)分化成多個(gè)譜系的能力。

然而，關(guān)于分化神經(jīng)元產(chǎn)生的功能狀態(tài)仍然缺乏令人信服的證據。近年來(lái)，這些限制有力地促進(jìn)了神經(jīng)膠質(zhì)細胞分化新方法的開(kāi)發(fā)，最終可以治療有需要的患者，包括通過(guò)局部電刺激和基于MSC的基因傳遞策略引導MSC分化為神經(jīng)元的高度特異性系統。

因此，盡管需要解決一些問(wèn)題和限制，但干細胞代表了臨床治療疑難雜癥的一種有前途的治療方法，有望延長(cháng)和改善許多患者的生命。

參考資料：[1]：Bruno, A.; Milillo, C.; Anaclerio, F.; Buccolini, C.; Dell’Elice, A.; Angilletta, I.; Gatta, M.; Ballerini, P.; Antonucci, I. Perinatal Tissue-Derived Stem Cells: An Emerging Therapeutic Strategy for Challenging Neurodegenerative Diseases. Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 976. https://doi.org/10.3390/ijms25020976.

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