自發(fā)性腦出血（ICH）是世界范圍內最具破壞性的腦血管疾病之一，其發(fā)病率和死亡率很高。然而，仍然缺乏有效的治療方法。

干細胞療法在治療自發(fā)性腦出血中顯示出良好的神經(jīng)保護和神經(jīng)恢復作用，是一種很有前途的治療方法。

許多研究已經(jīng)證明了不同干細胞類(lèi)型在腦出血中的治療作用。潛在機制包括組織修復和替代、神經(jīng)營(yíng)養、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生和血管生成、抗細胞凋亡、免疫調節和抗炎等。中樞神經(jīng)系統 (CNS) 的微環(huán)境也會(huì )影響干細胞療法的效果。

本綜述重點(diǎn)闡述干細胞治療自發(fā)性腦出血的詳細治療策略，如細胞類(lèi)型、細胞數量、時(shí)間窗和給藥途徑，在不同研究中差異很大，尚未確定。此外，腦出血干細胞治療的安全性問(wèn)題也不容忽視。干細胞療法在ICH中顯示出良好的治療效果，使其成為一種有前途的治療方法。

都有哪些干細胞用來(lái)治療腦出血

間充質(zhì)干細胞：MSCs是一種起源于早期發(fā)育的中胚層的PSC，具有自我更新和分化成多種細胞類(lèi)型的能力。MSC最早是在骨髓中發(fā)現的；然而，它們也可以從脂肪組織、臍帶血、外周血和其他組織中分離出來(lái)。

在特定情況下，MSCs可以在體內和體外分化為脂肪組織、骨骼、軟骨、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)、肝臟、心肌或內皮細胞。無(wú)論是培養的還是冷凍保存的MSCs都具有多向分化潛能，可以作為理想的種子細胞用于修復由衰老或疾病引起的組織和/或器官。

胚胎干細胞：胚胎干細胞是一類(lèi)從早期胚胎或原始性腺中分離出來(lái)的高度未分化細胞。它們具有無(wú)限增殖、自我更新、體外多向分化等特點(diǎn)。在體外和體內，胚胎干細胞都可以被誘導分化為幾乎所有細胞類(lèi)型，包括神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞，這使它們成為治療中樞神經(jīng)系統疾病最有希望的干細胞之一。

造血干細胞：HSCs，又稱(chēng)造血PSCs（hematopoietic PSCs，HPSCs），是一組來(lái)源于骨髓、胚胎肝、外周血、臍帶血等造血組織的原始造血細胞。最近，越來(lái)越多的研究關(guān)注HSCs對ICH的治療作用。索布里諾等人。研究了 ICH后循環(huán)HSC的水平，發(fā)現較高水平的HSC與ICH后三個(gè)月更好的功能結果相關(guān)。

神經(jīng)干細胞：神經(jīng)干細胞是存在于神經(jīng)系統中的一類(lèi)干細胞，具有分裂和自我更新的能力以及分化成神經(jīng)元或神經(jīng)膠質(zhì)細胞的潛力。一些研究表明，神經(jīng)干細胞移植可以促進(jìn)ICH大鼠的功能恢復。移植某些基因過(guò)表達的轉基因NSCs甚至可以增強其改善ICH的功能。

誘導多能干細胞：iPSCs最早由兩位日本學(xué)者于2006年發(fā)現，他們利用病毒載體將四種轉錄因子（Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc）轉移到分化的體細胞中，使其重編程為類(lèi)似于ESCs的細胞類(lèi)型.?通過(guò)引入外源基因，體細胞可以去分化為PSC，稱(chēng)為iPSC。

然而，iPSC治療ICH仍處于實(shí)驗階段。秦等人的連續三份報告。討論了iPSCs對ICH大鼠的治療效果。他們在大鼠ICH模型中觀(guān)察到iPSCs的良好治療效果。iPSCs可以分化成神經(jīng)上皮樣/神經(jīng)上皮樣SCs和神經(jīng)細胞，它們也可以分泌神經(jīng)營(yíng)養因子。

治療腦出血的干細胞類(lèi)型總結于圖1。

胚胎干細胞（ESCs）是一種用于治療腦出血的全能干細胞（TSC）。

間充質(zhì)干細胞 (MSCs)、神經(jīng)干細胞 (NSCs)、誘導多能干細胞 (iPSCs) 和造血干細胞 (HSCs) 是治療 ICH 的最常見(jiàn)類(lèi)型的多能干細胞 (PSC)。MSCs包括骨髓間充質(zhì)干細胞（BM-MSCs）、人臍帶間充質(zhì)干細胞（HUC-MSCs）和脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細胞（ADMSCs）。

干細胞治療自發(fā)性腦出血（ICH）的策略方式

治療方式

干細胞移植主要有兩種方法。一種是將合適的SCs直接移植到體內，體內環(huán)境和特定的信號分子將引導這些SCs向所需的成熟細胞分化，從而發(fā)揮必要的功能。另一種方法是分離、培養、純化和擴增某種SC，在體外誘導其分化為具有所需功能的細胞，將這些成熟的細胞植入人體進(jìn)行治療。這兩種技術(shù)的適當組合可能會(huì )對患者產(chǎn)生最佳效果。

干細胞給藥途徑

干細胞遞送途徑在研究中差異很大，包括腦內、心室內、鼻內、靜脈內、鞘內、蛛網(wǎng)膜下腔內、動(dòng)脈內和腹膜內方式。

腦室內/蛛網(wǎng)膜下腔/鞘內移植為干細胞通過(guò)血腦屏障提供了有效途徑，使植入的細胞有可能通過(guò)腦脊液 (CSF) 流遷移到受傷的腦組織。然而，SCs進(jìn)入血腫腔以填補巨大的缺口是極其困難的。涉及移植細胞遷移的機制仍然未知。腦內遞送的SC可能形成細胞簇，阻礙它們進(jìn)一步遷移到受損大腦部位，這會(huì )影響效果并限制應用。 

細胞的靜脈遞送克服了上述缺點(diǎn)并且可以負擔大量SC的轉移。ICH大鼠治療中的MSCs可能會(huì )在細胞注入大鼠的股靜脈或尾靜脈后遷移到受傷的大腦區域。此外，G-CSF治療可以動(dòng)員HSC進(jìn)入循環(huán)，從而通過(guò)靜脈途徑發(fā)揮作用。然而，通過(guò)生物屏障的能力或通過(guò)這種途徑將足夠數量的細胞輸送到受損大腦區域的可行性是一個(gè)有爭議的問(wèn)題。

另一種替代途徑是通過(guò)鼻內給藥，不會(huì )造成繼發(fā)性損傷。孫等據報道，早在鼻內給藥后1小時(shí)，就可以在ICH腦組織中檢測到鼻內給藥的缺氧預處理BM-MSC 。解剖學(xué)特征可能在SCs從嗅覺(jué)上皮細胞向受損大腦的遷移中發(fā)揮重要作用。然而，確切的機制尚未闡明?？傊?，所有這些路線(xiàn)都被證明是相對安全的，沒(méi)有重大并發(fā)癥。最佳路線(xiàn)尚未確定。應綜合考慮SC的類(lèi)型和數量、患者的特點(diǎn)等多方面因素，探索更有效、更安全的途徑。

用于治療的干細胞數量

與干細胞遞送途徑類(lèi)似，用于治療腦出血的干細胞的量也是不確定的，這取決于多個(gè)方面，包括SC的類(lèi)型、給藥途徑等。大多數研究使用百萬(wàn)規模的細胞治療腦出血，顯示出可接受的結果。不言而喻，如果移植的細胞不足，則無(wú)法發(fā)揮治療作用，而過(guò)多的細胞，則可能導致閉塞、血栓形成等多種并發(fā)癥。用于治療腦出血的干細胞的最合適用量在臨床使用前仍有待研究。

干細胞療法的時(shí)間窗

關(guān)于干細胞治療腦出血的時(shí)間窗，不同的研究給出了有爭議的結果。一方面，大多數研究支持早期治療。SCs的早期遞送，尤其是在第一周，可以有效減少I(mǎi)CH后的繼發(fā)性損傷，包括炎癥和細胞凋亡，這有助于功能恢復，因為繼發(fā)性損傷最常發(fā)生在ICH后的第一周。此外，張等人發(fā)現ICH后第3天的MSC移植比ICH80后第1、5和7天的治療效果更好。

另一方面，一些研究表明延遲治療對腦出血有益。在ICH后的第一周內，繼發(fā)性損傷可能非常嚴重，以至于移植的SC可能受傷甚至死亡。ICH急性期后，SCs可以替代受損組織并重建神經(jīng)元功能。

事實(shí)上，不同的細胞類(lèi)型和不同的遞送途徑會(huì )影響SCs到達目標和工作的方式，這將導致不同的結論，因此這些研究沒(méi)有可比性。需要更具體的實(shí)驗，重點(diǎn)關(guān)注ICH的SC交付時(shí)間窗口。

免疫抑制療法

目前尚不確定免疫抑制治療是否需要伴隨SC治療。大多數研究在SC治療后沒(méi)有使用免疫抑制治療，顯示沒(méi)有排斥反應。只有兩項研究在同種異體干細胞移植后使用環(huán)孢菌素治療ICH。一般來(lái)說(shuō)，自體干細胞移植不需要免疫抑制治療。尚無(wú)研究證實(shí)同種異體干細胞移植需要免疫抑制治療，尚需進(jìn)一步探索。

干細胞療法對腦出血的神經(jīng)保護機制

SCs在ICH中的神經(jīng)保護機制涉及組織修復和替代、神經(jīng)營(yíng)養、促進(jìn)神經(jīng)新生和血管新生、抗凋亡、免疫調節和抗炎等。圖2)。

組織修復和更換：如上所述，在內部環(huán)境和多種神經(jīng)生長(cháng)因子的影響下，許多類(lèi)型的移植SCs可以分化為ICH后最常見(jiàn)的兩種功能細胞，神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞；它們可以遷移到受傷區域以替換受損組織并重建神經(jīng)傳導通路。分化方向與移植的時(shí)間點(diǎn)有關(guān)。

神經(jīng)營(yíng)養作用和促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生：神經(jīng)發(fā)生在ICH后腦損傷修復和功能恢復中起著(zhù)重要作用，這將有利于ICH治療。

促進(jìn)血管生成：神經(jīng)功能的恢復不僅取決于神經(jīng)元細胞，還取決于其周?chē)奈h(huán)境，包括血管和細胞外基質(zhì)（ECM）。血管生成是指新血管的形成，可以幫助修復組織。血管生成發(fā)生在包括ICH在內的許多腦損傷期間，這成為關(guān)鍵的治療靶標。移植的MSCs可以分泌VEGF以促進(jìn)血管穩定并減少I(mǎi)CH后VEGF誘導的BBB分解。

抗凋亡作用：另一個(gè)廣泛研究的干細胞治療腦出血的機制是抗細胞凋亡。細胞凋亡涉及幾乎所有神經(jīng)系統疾病，包括ICH，它也負責神經(jīng)功能恢復。

免疫調節和抗炎作用：最后，SCs還對ICH發(fā)揮免疫調節和抗炎作用。MSCs可以在體外形成免疫調節功能，這在腦缺血動(dòng)物模型中得到證實(shí)。

干細胞療法的安全性

如前所述，越來(lái)越多的實(shí)驗和臨床研究表明干細胞治療自發(fā)性腦出血具有良好的療效。然而，干細胞治療的安全性和可靠性不容忽視。干細胞的管理可能會(huì )導致嚴重的不良反應和/或并發(fā)癥，這對其應用施加了限制。一些研究報告稱(chēng)，過(guò)多的干細胞和/或過(guò)快的輸注速度可能會(huì )因血栓形成或栓塞導致血管閉塞。一些研究認為移植的SC可能導致一定程度的免疫排斥反應，因此建議同時(shí)進(jìn)行免疫抑制治療。

結論與展望

最重要的是，干細胞療法對自發(fā)性腦出血顯示出良好的治療效果，使其成為自發(fā)性腦出血的有前途的治療方法。

目前，由于缺乏臨床研究，大多數研究都是在動(dòng)物模型中進(jìn)行的。少數關(guān)于自發(fā)性腦出血患者干細胞移植的臨床試驗已經(jīng)為我們提供了樂(lè )觀(guān)的結果。目前還需要大規模和多中心的臨床試驗。

相信隨著(zhù)干細胞移植技術(shù)的不斷發(fā)展，干細胞療法必將在自發(fā)性腦出血的臨床治療上取得重大突破。

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