簡(jiǎn)介：創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 是創(chuàng )傷致死和致殘的主要原因之一 。大多數治療旨在防止損傷惡化。目前，尚無(wú)治療TBI的藥物。因此，細胞療法提供了一個(gè)獨特的機會(huì )，可以填補TBI治療的空白，它既可以修復和再生受損的腦組織，又可以通過(guò)減輕炎癥過(guò)程來(lái)防止損傷惡化。

干細胞療法的多靶點(diǎn)修復機制與臨床進(jìn)展！能否填補創(chuàng )傷性腦損傷治療空白？

近日，國際權威期刊雜志《Cell Therapy》刊發(fā)了一篇“Cell Therapy for Traumatic Brain Injury”的研究文章[1]。

文章表明：目前多種細胞療法在治療創(chuàng )傷性腦損傷正處于研究階段，例如在動(dòng)物模型中有效的神經(jīng)干細胞（NSC）和多能成體祖細胞（MAPC），以及已在臨床試驗中證明安全有效的人間充質(zhì)干細胞（MSC）和骨髓單核細胞（BMMC）。總體而言，細胞療法有望彌合創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 的治療空白，但在推廣應用之前，仍需開(kāi)展更多研究來(lái)規范這些療法。

創(chuàng )傷性腦損傷（TBI）的定義、分類(lèi)與診斷評估

創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 是指頭部受到撞擊、打擊、震動(dòng)或穿透性損傷，從而導致正常腦功能紊亂。

臨床上通常使用格拉斯哥昏迷量表 (GCS) 對TBI嚴重程度進(jìn)行分類(lèi)。GCS評分范圍為3至15，根據患者執行運動(dòng)指令、睜眼和交流的能力進(jìn)行評分。TBI主要分為三類(lèi)：輕度TBI或腦震蕩、中度和重度。

輕度TBI（GCS評分為13-15）患者通?？勺杂?，但反復輕度TBI會(huì )導致恢復期延長(cháng)、癥狀加重以及影響記憶力和注意力的長(cháng)期副作用。中度TBI（GCS評分為9-12）和重度TBI（GCS評分為3-8）的機制與輕度TBI相同，均有腦穿透傷。這些損傷更為嚴重，副作用持續時(shí)間更長(cháng)，甚至可能導致死亡。

影像學(xué)檢查也可作為評估TBI嚴重程度的輔助手段。Marshall分類(lèi)使用計算機斷層掃描(CT)掃描來(lái)提供TBI嚴重程度的預后指標，并預測TBI患者顱內壓(ICP)升高的風(fēng)險。該系統根據腫脹程度以及挫傷和出血的存在情況及大小，將嚴重程度遞增的TBI分為1至6級。鹿特丹CT評分也使用CT影像對TBI進(jìn)行評分，評分越高表示損傷越嚴重，6個(gè)月內死亡率增加的可能性也越大。

生物標志物的鑒定有助于TBI的診斷和治療。生物標志物的存在或缺失可用于排除腦損傷或預測腦損傷的嚴重程度。如膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (GFAP) 及其分解產(chǎn)物 (GFAP-BDP)，研究顯示其水平與損傷存在、嚴重程度、影像表現及長(cháng)期功能結果相關(guān)。

此外，TBI后炎癥反應顯著(zhù)，多種細胞因子（如 IL-1, IL-6, IL-8, IL-10, TNF-α）在患者腦脊液和動(dòng)物模型中迅速升高并持續，也具有生物標志物潛力，有助于區分表型和早期識別高風(fēng)險患者。

創(chuàng )傷性腦損傷的損傷機制（原發(fā)與繼發(fā)）

TBI損傷過(guò)程分為原發(fā)性和繼發(fā)性階段。

原發(fā)性損傷是創(chuàng )傷瞬間機械力直接造成的不可逆損害，包括：剪切傷/彌漫性軸突損傷（腦組織移位致軸突撕裂，兒童常見(jiàn)且伴隨嚴重炎癥）、挫傷（接觸點(diǎn)或對沖部位）、以及不同部位的出血/血腫（如硬膜下血腫——橋靜脈撕裂、新月形；硬膜外血腫——常伴骨折和動(dòng)脈損傷、晶狀體狀；蛛網(wǎng)膜下腔出血——可致血管痙攣）。

繼發(fā)性損傷在原發(fā)性損傷后數小時(shí)啟動(dòng)，影響更持久，涉及復雜的生化級聯(lián)反應，包括離子穩態(tài)失衡、興奮性毒性、神經(jīng)元凋亡以及炎癥和免疫反應被激活。這些過(guò)程共同導致腦水腫、血腦屏障破壞、缺血加重和神經(jīng)炎癥持續，進(jìn)一步加劇腦損傷。

神經(jīng)炎癥的核心作用與小膠質(zhì)細胞的靶向價(jià)值

創(chuàng )傷性腦損傷（TBI）會(huì )引發(fā)顯著(zhù)的腦部炎癥，其中小膠質(zhì)細胞（大腦的常駐免疫細胞）扮演關(guān)鍵角色。在TBI前，它們處于監視狀態(tài)的M0表型。損傷后，小膠質(zhì)細胞通常被極化為促炎、神經(jīng)毒性的M1表型，釋放破壞性的細胞因子和毒性分子，加劇損傷環(huán)境。然而，它們也能轉變?yōu)榫哂锌寡缀托迯妥饔玫腗2表型，促進(jìn)神經(jīng)修復和功能恢復。

重要的是，小膠質(zhì)細胞的活化狀態(tài)（例如通過(guò)特定受體表達）已被證明與TBI嚴重程度相關(guān)，可通過(guò)成像技術(shù)（如PET/CT）檢測，為評估損傷提供了潛在生物標志物。

鑒于它們在神經(jīng)炎癥中的核心地位及其表型可塑性，調控小膠質(zhì)細胞（例如促使其向M2表型轉化）成為細胞療法等新興治療策略的重要靶點(diǎn)，臨床前研究已顯示干細胞療法在此方面的潛力。

當前治療的局限性與未滿(mǎn)足的需求

目前針對TBI的治療策略主要聚焦于減輕繼發(fā)性損傷，無(wú)法修復原發(fā)性損傷或預防其發(fā)生。治療手段包括：手術(shù)治療，藥物治療。

然而，所有這些干預措施都旨在穩定病情、防止繼發(fā)性損傷惡化，屬于支持性治療。長(cháng)期的康復治療雖然重要，但無(wú)法逆轉已造成的損傷或顯著(zhù)改善長(cháng)期功能預后。因此，當前治療存在巨大空白，亟需能夠積極改善預后、真正修復損傷并恢復功能的新型療法。

細胞療法治療創(chuàng )傷性腦損傷的機制、給藥途徑、細胞類(lèi)型

鑒于傳統療法的局限性，細胞療法通過(guò)多靶點(diǎn)協(xié)同機制填補治療空白，其核心優(yōu)勢體現在以下方面：細胞療法提供了一種既能靶向炎癥又能防止炎癥反應惡化的方法，同時(shí)還能增強再生效應以修復原發(fā)性損傷。TBI與其他損傷（例如脊髓和其他類(lèi)型的中樞神經(jīng)系統損傷）不同，因為損傷是彌漫性的，并且可能影響大腦的多個(gè)區域，因此針對特定部位進(jìn)行治療的效果較差。

干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的機制是什么？

干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷（TBI）的核心機制涉及多靶點(diǎn)協(xié)同作用，主要通過(guò)免疫調節、神經(jīng)保護與再生、血管新生、抑制細胞死亡等途徑促進(jìn)腦修復。

1.免疫調節與炎癥抑制

• 調控炎癥因子：干細胞（尤其是間充質(zhì)干細胞，MSCs）分泌抗炎因子（如IL-10、TGF-β），抑制促炎因子（如TNF-α、IL-1β、IL-6），減輕神經(jīng)炎癥。

• 調節免疫細胞：促進(jìn)調節性T細胞（Tregs）分化，抑制過(guò)度免疫反應。調控小膠質(zhì)細胞從促炎M1表型向抗炎修復M2表型轉化，減少神經(jīng)毒性并促進(jìn)組織修復。

• 外泌體作用：MSCs分泌的外泌體（MSC-EXOs）攜帶miRNA（如miR-21-5p）和蛋白，通過(guò)旁分泌途徑調節免疫微環(huán)境。

2. 神經(jīng)保護與神經(jīng)再生

• 神經(jīng)營(yíng)養因子分泌：干細胞釋放腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）、神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）等，支持神經(jīng)元存活并增強突觸可塑性。

• 促進(jìn)軸突與髓鞘修復：MSC-EXOs中的miR-17-92簇通過(guò)激活AKT/mTOR/GSK-3β通路促進(jìn)軸突生長(cháng)。刺激少突膠質(zhì)細胞分化和髓鞘再生，恢復神經(jīng)傳導功能。

• 神經(jīng)分化與替代：神經(jīng)干細胞（NSCs）可定向分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞等，直接替代受損細胞。

3. 血管新生（血管生成）：干細胞分泌血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）等，激活Notch和Wnt信號通路，促進(jìn)內皮細胞遷移和新血管形成。改善腦血流灌注，減輕缺血損傷，為神經(jīng)修復提供營(yíng)養支持。

4. 抑制細胞死亡

• 抗凋亡作用：上調抗凋亡基因（BCL-2），抑制促凋亡基因（BAX），保護神經(jīng)元。

• 抑制鐵死亡：MSC-EXOs傳遞miR-194，激活Nrf2/HO-1通路，減少脂質(zhì)過(guò)氧化和鐵沉積。

• 調控焦亡與自噬：抑制NLRP3炎性小體介導的焦亡，并通過(guò)調節自噬增強細胞清除損傷能力。

5. 調節小膠質(zhì)細胞表型：TBI后小膠質(zhì)細胞從靜息態(tài)（M0）向促炎M1型轉化，加劇損傷。干細胞通過(guò)分泌TSG-6、PGE2等因子，促進(jìn)其向修復型M2表型轉化，減輕炎癥并釋放神經(jīng)營(yíng)養因子。

干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的常用給藥途徑及特殊途徑價(jià)值

常用遞送方式的特性與挑戰：細胞療法治療TBI的遞送途徑主要包括靜脈輸注、動(dòng)脈內注射、立體定向腦內植入和鞘內輸注。其中，靜脈輸注因操作便捷、微創(chuàng )且可利用急性期既有的靜脈通路，成為臨床首選；其優(yōu)勢在于細胞分布廣泛，臨床前研究證實(shí)可改善運動(dòng)認知功能、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生并保護白質(zhì)。

然而，該途徑面臨”肺部首過(guò)效應”——大量細胞滯留肺血管導致腦部靶向效率降低。立體定向植入雖能精準定位，但需神經(jīng)外科手術(shù)且難以覆蓋TBI典型的彌漫性多灶損傷，臨床轉化吸引力低。動(dòng)脈內注射（如經(jīng)頸動(dòng)脈）可繞過(guò)肺部滯留并顯著(zhù)提升腦部細胞植入率，但大劑量輸注可能阻塞腦血流，存在安全性風(fēng)險。

優(yōu)化策略與特殊途徑的價(jià)值：為克服傳統途徑局限，鞘內輸注（經(jīng)腰椎穿刺至腦脊液）展現出獨特優(yōu)勢：避免肺部截留，直接接觸中樞神經(jīng)系統，臨床前證據表明其可激活駐留神經(jīng)干細胞、減少細胞凋亡并調控炎癥因子（如提升IL-6）。

此外，鼻內給藥作為新興非侵入途徑，利用嗅神經(jīng)-腦通路實(shí)現細胞快速入腦，但細胞活力和功能維持仍是共性挑戰。未來(lái)需結合損傷類(lèi)型（局灶/彌漫）和病程階段，權衡侵入性、靶向性與安全性，優(yōu)化遞送策略以提升療效。

常見(jiàn)治療創(chuàng )傷性腦損傷的干細胞類(lèi)型有哪些？

用于治療創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 的干細胞可分為異源/同種異體和自體。同種異體包括成體細胞、胚胎樣細胞（誘導性多能細胞）和胚胎細胞。成體干細胞可在發(fā)育成熟或正在發(fā)育的生物體中分離，并可分化為各種成體細胞類(lèi)型，使其具有多能性。

這些細胞包括神經(jīng)干細胞、骨髓來(lái)源的貼壁細胞（間充質(zhì)干細胞[MSC]和多能成體祖細胞[MAPC]和非貼壁細胞（骨髓單核細胞[BMMNC]和人臍帶血細胞[hUCB]）。自體細胞可用于異源應用，例如BMMNC、NSC、擴增的MSC和hUCB。

01、神經(jīng)干細胞（NSC）：NSC源自中樞神經(jīng)系統，具有自我更新和分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞及少突膠質(zhì)細胞的能力。嚙齒動(dòng)物研究表明，TBI后靜脈輸注NSC可顯著(zhù)改善認知與運動(dòng)功能（如轉棒測試速度提升），且治療時(shí)機至關(guān)重要：損傷后2天至1周內輸注效果顯著(zhù)，延遲至1個(gè)月則無(wú)效。機制上，NSC通過(guò)脾臟介導免疫調節（脾切除后療效消失），減少腦部炎癥和水腫。

02、間充質(zhì)干細胞（MSC）：MSC可從臍帶、骨髓等多來(lái)源獲取，具免疫調節（抑制T/B細胞活化）和神經(jīng)保護作用。動(dòng)物實(shí)驗中，靜脈或動(dòng)脈輸注MSC改善運動(dòng)功能及神經(jīng)評分，其中動(dòng)脈輸注生物分布更廣。

臨床研究證實(shí)其安全性：鞘內輸注改善植物狀態(tài)患者的意識與運動(dòng)功能，尤其對年輕、急性期患者更有效。但潛在風(fēng)險包括免疫排斥和致瘤性。

03、細胞外囊泡（EV）：EV是MSC分泌的納米顆粒，攜帶蛋白質(zhì)、RNA等活性物質(zhì)。其優(yōu)勢在于穿透血腦屏障、低免疫原性且無(wú)倫理爭議。臨床前數據顯示，EV通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生/血管生成、抑制炎癥（如誘導小膠質(zhì)細胞向抗炎表型轉化）改善TBI后認知功能，被視為干細胞的理想替代品。

04、骨髓單核細胞（BMMNC）：BMMNC體積?。?-8μm），不易肺滯留，生物利用度高。動(dòng)物研究中可保護血腦屏障、促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生。臨床試驗進(jìn)展顯著(zhù)：

• 兒科I期：降低治療強度，保留灰質(zhì)/白質(zhì)體積；
• 成人1/2a期：改善白質(zhì)完整性，下調TNF-α、IL-1β等促炎因子；
• 2b期：傷后36小時(shí)內自體輸注安全有效，抑制促炎免疫反應。

05、多能成體祖細胞（MAPC）：MAPC具多向分化潛能且低表達MHC-I，區別于MSC。靜脈輸注后蓄積于肺脾，通過(guò)脾臟增加調節性T細胞和抗炎巨噬細胞。動(dòng)物實(shí)驗顯示：傷后24小時(shí)內輸注可維持血腦屏障、改善學(xué)習記憶，并促使小膠質(zhì)細胞向抗炎表型轉化；但超過(guò)36小時(shí)輸注無(wú)效，突顯嚴格時(shí)間窗需求。

06、臍帶血（hUCB）：hUCB富含未成熟免疫細胞和祖細胞。嚙齒類(lèi)研究中，輸注hUCB減少神經(jīng)功能障礙，改善感覺(jué)運動(dòng)功能，并調控免疫微環(huán)境：降低小膠質(zhì)細胞數量、促進(jìn)其向抗炎表型轉化，增加IL-10分泌，同時(shí)維持脾臟體積并抑制膠質(zhì)瘢痕形成。

干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的臨床試驗（2024-2025年）

2024年，國際權威期刊雜志《Clinical Neurology and Neurosurgery》發(fā)表了一篇“創(chuàng )傷性腦損傷和干細胞治療：最近10年臨床試驗回顧”文獻綜述[2]。

綜述納入了2016-2023年6月有關(guān)利用干細胞治療創(chuàng )傷性腦損傷的臨床試驗和病例系列。提取了關(guān)于病例選擇和樣本量、損傷機制、原發(fā)性損傷和細胞移植之間的時(shí)間、移植的干細胞類(lèi)型、干細胞給藥途徑、移植細胞數量、移植次數、隨訪(fǎng)時(shí)間、結局指標和結果以及不良事件的數據。

最終，11項研究符合定義標準并被納入綜述。所有研究的總樣本量為402，包括249例干細胞移植病例和153例對照受試者。最常用的細胞是BMMNC，首選的移植途徑是鞘內移植，所有研究均報告移植后臨床、放射學(xué)或生化標志物有所改善。沒(méi)有報告嚴重不良事件。干細胞治療安全且在邏輯上可行，并可使創(chuàng )傷性腦損傷患者的神經(jīng)系統改善。

2025年，知名醫學(xué)期刊雜志《Molecular Neurobiology》刊發(fā)一篇有關(guān)“細胞干細胞療法治療創(chuàng )傷性腦損傷：提高治療效果的策略”的文獻綜述[3]。

綜述結果表明：外源性干細胞 (SC) 移植可刺激中樞神經(jīng)系統 (CNS) 細胞生長(cháng)，減少神經(jīng)炎癥，促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生，從而有助于損傷后腦功能恢復。應用基因改造的干細胞或與生物材料結合，可進(jìn)一步提高細胞存活、增殖、粘附和分化能力，從而增強干細胞治療TBI的療效。

但是，未來(lái)持續的科學(xué)進(jìn)步或許能通過(guò)基于創(chuàng )傷性腦損傷 (SC) 的療法徹底改變創(chuàng )傷性腦損傷 (TBI) 的治療方式，為患者帶來(lái)新的希望并改善其生活質(zhì)量。進(jìn)一步的研究對于克服障礙、改進(jìn)治療策略并最終將這些進(jìn)展轉化為有效的TBI臨床干預措施至關(guān)重要?？鐚W(xué)科的合作對于充分發(fā)揮基于創(chuàng )傷性腦損傷 (SC) 療法在緩解TBI復雜性方面的潛力至關(guān)重要。

結論

TBI的細胞療法前景廣闊，有望填補治療領(lǐng)域的一大空白。細胞療法的作用機制復雜，但隨著(zhù)對其理解的加深，治療效果將更加顯著(zhù)。目前，針對TBI多個(gè)分期的臨床試驗已證實(shí)細胞療法的可行性、安全性和療效，并且更多試驗正在進(jìn)行中。

細胞療法從延緩損傷到主動(dòng)修復的范式轉變，標志著(zhù)TBI治療進(jìn)入再生醫學(xué)新時(shí)代。未來(lái)需通過(guò)標準化給藥窗口（如BMMNC的36小時(shí)時(shí)間窗）、工程化細胞載體（如基因修飾MSC）及跨學(xué)科合作，將實(shí)驗室突破轉化為臨床革命。

參考資料：

[1]:Ashley, J.R., Cox, C.S. (2025). Cell Therapy for Traumatic Brain Injury. In: Liem, N.T., Forsyth, N.R., Heke, M. (eds) Cell Therapy. Springer, Singapore. https://doi.org/10.1007/978-981-96-1261-1_11

[2]:https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0303846724001069

[3]:Khazaal, A.Q., Ismaeel, H.M., Cheah, P.S.?et al.?Cellular Stem Cell Therapy for Treating Traumatic Brain Injury: Strategies for Enhancement of Therapeutic Efficacy.?Mol Neurobiol62, 8359–8380 (2025). https://doi.org/10.1007/s12035-025-04778-9

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