導語(yǔ)：近年來(lái)研究人員發(fā)現了1型糖尿病的新型治療方法：干細胞治療。尤其是間充質(zhì)干細胞，間充質(zhì)干細胞以其獨特的生物學(xué)特性，在糖尿病治療中展現出廣闊的應用前景。間充質(zhì)干細胞通過(guò)重建胰島功能、免疫調節、促進(jìn)β細胞再生以及改善胰島素抵抗等多種機制，為糖尿病患者帶來(lái)了新的希望和治療手段。

什么是1型糖尿病

1型糖尿病（Diabetes Mellitus，簡(jiǎn)稱(chēng)DM）是一種常見(jiàn)的慢性代謝性疾病，其主要特征是高血糖水平。糖尿病的病因復雜，涉及胰島素分泌不足、胰島素抵抗以及胰島細胞功能障礙等多種因素。我國糖尿病患病率已達12.8%，我國有超1.4億人患糖尿病。糖尿病是一種代謝性疾病，專(zhuān)家提示，包括兒童、青年人在內的任何年齡都可能得糖尿病。

糖尿病常見(jiàn)的治療方法有：胰島素治療、飲食管理、藥物治療、運動(dòng)療法和干細胞療法。其中傳統藥物治療糖尿病會(huì )帶來(lái)一系列的副作用，例如胃腸道不適、食欲不振、肝臟發(fā)炎、低血糖、過(guò)敏性皮膚反應、肌肉酸痛等等。

間充質(zhì)干細胞通過(guò)分化為胰島β細胞、免疫調節、旁分泌效應以及改善胰島基因表達等多種機制，為1型糖尿病的治療提供了新的思路和方法。

本文將介紹間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病的療效和安全性。

間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病療效和安全性如何？

《新診斷的 1 型糖尿病患者的間充質(zhì)干細胞移植：一項 I/II 期隨機安慰劑對照臨床試驗》

2022年6月20日，伊朗魯瓦揚干細胞生物學(xué)和技術(shù)研究所在國際期刊《Stem Cell Research and Therapy》上發(fā)布了一篇《新診斷的 1 型糖尿病患者的間充質(zhì)干細胞移植：一項 I/II 期隨機安慰劑對照臨床試驗》的實(shí)驗結果。

本文通過(guò)一項 I/II 期臨床研究來(lái)說(shuō)明間充質(zhì)干細胞在治療1型糖尿病上的療效和安全性。

目的：本研究評估了靜脈注射自體骨髓衍生間充質(zhì)干細胞對新診斷的1型糖尿病患者的安全性和有效性。

方法：在獲得知情同意后，符合研究標準的 21 名患者入組，并隨機分配接受間充質(zhì)干細胞或安慰劑。實(shí)驗組的每個(gè)患者接受兩劑間充質(zhì)干細胞，并在移植后接受至少一年的隨訪(fǎng)。

有效性評估：

低血糖

• 安慰劑組相比，間充質(zhì)干細胞移植組的 I 級和 II 級低血糖發(fā)作次數以及總低血糖事件次數明顯較低。（圖 1a）

• 與晚期移植間充質(zhì)干細胞相比，早期移植間充質(zhì)干細胞顯著(zhù)減少了 II 級低血糖事件的數量。（圖 1b）

圖1

低血糖發(fā)生率（每位患者每年的事件數）a 間充質(zhì)干細胞 (MSC) 移植與安慰劑，b早期移植與晚期移植

I 級：< 正常下限 (LLN) – 55 mg/dL；

II 級：< 55–40 mg/dL；

III 級：< 40–30 mg/dL；

IV 級：< 30 mg/dL，危及生命的后果，癲癇發(fā)作；

V 級：死亡。誤差線(xiàn)代表標準差。

代謝指數

• 間充質(zhì)干細胞組和安慰劑組之間的 FBS 和 2hpp 沒(méi)有顯著(zhù)差異。（圖2 a、b）

• 間充質(zhì)干細胞移植后 12 個(gè)月顯著(zhù)降低了 HbA1c 的百分比。第 9 個(gè)月時(shí) HbA1c 的平均變化相當大（圖?2c）

• 兩組之間的 C 肽水平平均差異顯示出較高但不顯著(zhù)的變化，有利于間充質(zhì)干細胞移植（圖?2d）

• 然而，盡管 6 個(gè)月的隨訪(fǎng)顯示 EI 有所減少，但在 12 個(gè)月的隨訪(fǎng)中略有增加（圖2e）

• 接受間充質(zhì)干細胞的患者在 12 個(gè)月的隨訪(fǎng)中 LI 下降（圖2f）

• 未報告 EI 和 LI 的數量有顯著(zhù)變化（圖2e、f）

圖2

間充質(zhì)干細胞（MSC）組與安慰劑組代謝指標比較。左側Y軸表示柱狀圖繪制的各組平均值，右側Y軸表示散點(diǎn)圖繪制的與基線(xiàn)相比的平均值差異。

a：空腹血糖（FBS）

b：餐后兩小時(shí)（2hpp）

c：糖化血紅蛋白（HbA1c）

d：C肽

e：外源性胰島素（EI）

f：不穩定性指數（LI）

誤差線(xiàn)表示條形圖的標準偏差和散點(diǎn)圖的平均值的標準誤差。整個(gè)圖片的圖表圖例顯示在（a）部分。

免疫學(xué)指標

• 作為免疫調節劑，間充質(zhì)干細胞移植顯著(zhù)增加了抗炎細胞因子 IL-4和 IL-10，這種效果在 12 個(gè)月之后仍然持續（圖3a、b）

• TNF-?α水平在六個(gè)月后顯著(zhù)降低，并在 12 個(gè)月后顯著(zhù)下降（圖3c）

• IL6 和 TGF- β1的變化不顯著(zhù)（圖3d、e）

圖3

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 組與安慰劑組之間的細胞因子水平比較。左側 Y 軸表示柱狀圖繪制的各組平均值，右側 Y 軸表示散點(diǎn)圖繪制的與基線(xiàn)相比的平均差異。

a白細胞介素 4 (IL-4)，

b白細胞介素 10 (IL-10)，

c腫瘤壞死因子-α (TNF- α )，

d白細胞介素 6 (IL-6)，

e轉化生長(cháng)因子-β 1 (TGF- β 1)，

f移植前和移植后 48 小時(shí)的調節性 T 細胞 (T reg) 群體和叉頭框 P3 (FOXP3) 表達。Tx：移植。

誤差線(xiàn)表示條形圖的標準差和散點(diǎn)圖的平均值的標準誤差。除非另有說(shuō)明，否則整個(gè)圖片的圖表圖例顯示在部分a中。

生活質(zhì)量（QOL）

DQOL 問(wèn)題分為三個(gè)子部分：滿(mǎn)意度、影響和擔憂(yōu)。SF-36 問(wèn)題分為八個(gè)子部分：身體機能 (PF)、角色 — 身體 (RP)、身體疼痛 (BP)、一般健康 (GH)、活力 (VT)、社會(huì )功能 (SF)、角色 — 情緒 (RE) 和心理健康 (MH)。SF-36 的兩個(gè)主要部分由這八個(gè)子部分組成。

圖4

圖4a：身體健康包括 PF、RP、BP、GH 和 VT 子部分

圖4b：心理健康包括 GH、VT、SF、RE 和 MH 子部分。

生活質(zhì)量 (QOL) a根據糖尿病特定生活質(zhì)量 (DQOL) 和 36 項簡(jiǎn)明調查表 (SF-36) 問(wèn)卷，比較間充質(zhì)干細胞 (MSC) 組和安慰劑組患者的 QOL。左側 Y 軸表示柱狀圖繪制的每組的平均值，右側 Y 軸表示散點(diǎn)圖繪制的與基線(xiàn)相比的平均差異。沒(méi)有報告顯著(zhù)變化。誤差線(xiàn)表示條形圖的標準差和散點(diǎn)圖的平均值的標準誤差。

b根據DQOL 和 SF-36 問(wèn)卷，比較早期 (Early Tx) 和晚期 (Late Tx) 移植 MSCs 的患者 QOL。左側 Y 軸表示柱狀圖繪制的每組的平均值，右側 Y 軸表示散點(diǎn)圖繪制的與基線(xiàn)相比的平均差異。誤差線(xiàn)表示條形圖的標準差和散點(diǎn)圖的平均值的標準誤差。

六個(gè)月后，間充質(zhì)干細胞組患者報告與 DQOL 相關(guān)的擔憂(yōu)顯著(zhù)減少。間充質(zhì)干細胞組報告稱(chēng)，?6 個(gè)月隨訪(fǎng)中RP 顯著(zhù)改善， ?12 個(gè)月隨訪(fǎng)中GH 顯著(zhù)改善。

安全性評估：

兩組均未觀(guān)察到重大移植相關(guān)不良事件。可能與間充質(zhì)干細胞移植無(wú)關(guān)的一個(gè)不良事件是兩名患者（每組一名）觀(guān)察到的輕微注射部位反應。P-1 在第一次注射期間觀(guān)察到 3 級蕁麻疹。使用溫和的抗炎藥物后癥狀得到緩解。

間充質(zhì)干細胞組的 P-2 出現淋巴細胞輕度增加，P-4 出現輕度高鉀血癥，這兩項情況均發(fā)生在移植后 12 個(gè)月，似乎與治療程序無(wú)關(guān)。間充質(zhì)干細胞組和安慰劑組報告的其他不良事件可以忽略不計或僅在安慰劑組報告，主要是在沒(méi)有任何醫療干預的情況下。

結論

在本研究中，我們發(fā)現在隨訪(fǎng)期間，對 1 型糖尿病患者移植間充質(zhì)干細胞是安全且可耐受的，間充質(zhì)干細胞移植可以改善患者的一些代謝指標并調節其免疫反應。

我們得出結論，對于血糖波動(dòng)較大且經(jīng)歷過(guò)多次低血糖發(fā)作的新診斷不穩定型 1 型糖尿病患者，自體骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細胞移植是一種安全的治療選擇。

參考資料：Izadi, M.、Sadr Hashemi Nejad, A.、Moazenchi, M.等人。間充質(zhì)干細胞移植在新診斷的 1 型糖尿病患者中的應用：一項 I/II 期隨機安慰劑對照臨床試驗。Stem Cell Res Ther 13 , 264 (2022)。https://doi.org/10.1186/s13287-022-02941-w

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