間充質(zhì)干細胞與帕金森

在大腦黑質(zhì)中發(fā)現的產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元的進(jìn)行性退化導致帕金森病的發(fā)展。該病的主要癥狀包括靜息性震顫、肌肉僵硬、運動(dòng)遲緩、姿勢問(wèn)題以及控制精確運動(dòng)的能力受限。此外，還有認知功能、睡眠和嗅覺(jué)障礙的損害。

目前，該病的病原體尚不清楚。在大多數情況下，它是自發(fā)發(fā)展的；然而，大約5%的患者在編碼α突觸核蛋白的基因中發(fā)生突變，這與稱(chēng)為路易體的神經(jīng)元體中蛋白質(zhì)聚集體的形成有關(guān)，具有細胞毒性作用。在帕金森模型的動(dòng)物中，間充質(zhì)干細胞的給藥主要是腦內給藥，但也嘗試了靜脈內、動(dòng)脈內和鼻內給藥。

間充質(zhì)干細胞治療帕金森的作用機制

1、細胞替代作用：間充質(zhì)干細胞是一種具有多項分化潛能的干細胞，在特定的情況下，MSC能向神經(jīng)元分化。

科研人員將間充質(zhì)干細胞移植入帕金森病動(dòng)物模型，發(fā)現動(dòng)物的行為學(xué)得到顯著(zhù)改善，更重要的是在大腦中發(fā)現GFP標記的酪氨酸羥化酶（TH）陽(yáng)性細胞，這表明很有可能是間充質(zhì)干細胞替代丟失的多巴胺能神經(jīng)元。

2、免疫調節作用：間充質(zhì)干細胞的免疫調節功能是其強大的特性之一。間充質(zhì)干細胞具有調節免疫反應的優(yōu)點(diǎn)，可以與先天性和適應性免疫細胞相互作用，通過(guò)直接的細胞-細胞接觸和分泌可溶性因子發(fā)揮免疫調節功能。

研究發(fā)現間充質(zhì)干細胞可以抑制小膠質(zhì)細胞的活化，降低促炎因子水平，促進(jìn)α-突觸核蛋白的自噬清除，減少細胞的氧化應激，這種抗炎效應能有效保護因炎癥而受損的多巴胺能神經(jīng)元。

3、神經(jīng)保護和抗凋亡作用：間充質(zhì)干細胞可以分泌神經(jīng)生長(cháng)因子 （NGF）、重組人神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子 （GDNF）、血管內皮生長(cháng)因子 （VEGF）、NT-3等多種生物活性因子。

研究發(fā)現間充質(zhì)干細胞的外泌體通過(guò)p38、ERK和AKT途徑抑制因線(xiàn)粒體功能障礙導致的軟骨細胞凋亡。

4、促神經(jīng)發(fā)生和血管生成作用：帕金森病以多巴胺能神經(jīng)元丟失為顯著(zhù)特征，促進(jìn)血管生成及周?chē)窠?jīng)元再生可以起到治療作用。

研究發(fā)現人類(lèi)脂肪來(lái)源的干細胞能促進(jìn)血管生成，其可以應用于脂肪組織的移植。而抑制趨化因子CXCL-9的表達可以提升間充質(zhì)干細胞的血管生成能力。

5、改善細胞代謝作用：間充質(zhì)干細胞能為受損的神經(jīng)元提供正常的線(xiàn)粒體，維持正常的細胞代謝，抑制氧化應激和細胞凋亡，從而達到治療疾病的目的。

科研人員進(jìn)一步發(fā)現間充質(zhì)干細胞可以將正常線(xiàn)粒體轉移到受損的內皮細胞中，從而顯著(zhù)改善受損微血管內皮細胞的線(xiàn)粒體活性。

間充質(zhì)干細胞治療帕金森病的國內外臨床研究進(jìn)展

間充質(zhì)干細胞治療帕金森的臨床前研究

在研究中，間充質(zhì)干細胞移植已被證明可以改善由帕金森引起的受損運動(dòng)功能。在大鼠PD疾病中全身輸注人間充質(zhì)干細胞減少了行為測試中測量的不協(xié)調的肢體運動(dòng)。它與間充質(zhì)干細胞接受者紋狀體中多巴胺水平升高和酪氨酸羥化酶 (TH) 陽(yáng)性多巴胺能神經(jīng)元數量增加有關(guān)，表明間充質(zhì)干細胞具有再生作用。

先前的研究表明，炎癥與PD相關(guān)，包括星形膠質(zhì)細胞增生和小膠質(zhì)細胞增生。在PD中，已發(fā)現疾病與外周血中膠質(zhì)纖維酸性蛋白 (GFAP) 值之間存在很強的相關(guān)性。間充質(zhì)干細胞輸注降低了PD大鼠模型靜脈血中GFAP的基因表達，并減少了小膠質(zhì)細胞的活化。移植到PD大鼠模型中的脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細胞可上調外周抗炎細胞因子。

結果表明，移植前間充質(zhì)干細胞的激活通過(guò)姜黃素對間充質(zhì)干細胞的預處理在PD模型中保護神經(jīng)元免于細胞凋亡在體外和體內揭示了在PD疾病中更顯著(zhù)的作用。

間充質(zhì)干細胞治療帕金森的臨床試驗

國外間充質(zhì)干細胞治療帕金森臨床研究進(jìn)展

在PD的臨床試驗中，已經(jīng)進(jìn)行了間充質(zhì)干細胞的立體定向注射到大腦或全身和鼻內輸注。將自體BM-間充質(zhì)干細胞注射到7名PD患者的腦室下區似乎是安全且耐受性良好的，在一些患者中觀(guān)察到持久的運動(dòng)功能改善。

2016年，在另一項臨床研究中，五名患有進(jìn)行性核上性麻痹（一種罕見(jiàn)的嚴重帕金森癥）的患者通過(guò)輸注到腦動(dòng)脈中接受了BM-MSC。在這些運動(dòng)功能惡化總是很快的患者中，觀(guān)察到至少六個(gè)月的臨床穩定。

2020年，同種異體BM-MSCs或脂肪組織MSCs移植到特發(fā)性PD患者中，通過(guò)統一的PD評定量表測量，可誘導殘疾的有利變化。他們表現出面部表情和步態(tài)的改善。此外，通過(guò)MRI可視化黑質(zhì)和紋狀體之間的功能連接。

國內干細胞治療帕金森臨床研究進(jìn)展

國內在臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療帕金森的臨床研究上已取得了許多可喜的臨床效果，已查詢(xún)到多篇應用臍帶間充質(zhì)干細胞治療帕金森疾病的臨床研究文獻：

1、廣東省中醫院

廣東省中醫院內六科研究者為9例PD患者經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔注射臍帶間充質(zhì)干細胞，治療后第28天患者的UPDRS評分較治療前顯著(zhù)降低， 可顯著(zhù)改善患者的運動(dòng)癥狀，提高的生活質(zhì)量，延緩病情發(fā)展。

2、解放軍第303醫院

神經(jīng)內科選擇我院收治的38例帕金森病為研究對象，采用足月妊娠產(chǎn)婦臍帶處理后干細胞，于第2周起進(jìn)行鞘內注射移植治療。分析治療后臨床癥狀及體征改善情況。治療前及治療后1個(gè)月，采用帕金森病統一評分量表(UPDRS)對患者精神、行為、情緒、日?；顒?dòng)、運動(dòng)功能、并發(fā)癥進(jìn)行評價(jià)。結果所有患者的靜止性震顫、運動(dòng)遲緩、肌強直、姿勢步態(tài)障礙均不同程度緩解，治療過(guò)程中及治療后患者各項生命體征均較平穩，均未見(jiàn)抗移植物宿主病。

結論臍帶間充質(zhì)干細胞移植可顯著(zhù)改善帕金森病患者的臨床癥狀。

3、中國醫科大學(xué)四平醫院

中國醫科大學(xué)四平醫院等機構研究者通過(guò)頸動(dòng)脈移植途徑將hUC-MSCs植入10 例帕金森病患者體內，發(fā)現患者移植前后UPDRS評分顯著(zhù)降低，患者行走姿勢、震顫程度，自主運動(dòng)及坐、起運動(dòng)能力得到提高，?臍帶間充質(zhì)干細胞治療能夠有效控制帕金森病的發(fā)病進(jìn)程，改善受損的腦組織功能，提高患者生活質(zhì)量；

4、新鄉醫學(xué)院第三附屬醫院新鄉醫學(xué)院

第三附屬醫院神經(jīng)內二科等機構研究者對15例帕金森患者采用頸動(dòng)脈穿刺移植hUC-MSCs治療，移植后1 個(gè)月患者UPDRS 分值明顯降低，震顫、強直等癥狀改善明顯，提示臍帶間充質(zhì)干細胞治療可以明顯改善患者神經(jīng)功能。

5、蘭州軍區蘭州總醫院蘭州軍區蘭州總醫院

干細胞治療中心收治19例PD患者，給予鞘內注射臍帶間充質(zhì)干細胞治療， 治療后患者無(wú)明顯不良反應，治療安全性良好，觀(guān)察治療后3個(gè)月多數患者癥狀改善，尤其是肌張力增高引起癥狀改善明顯，如強直、姿勢、步態(tài)、震顫、面容方面。

6、上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院消化科消化疾病研究所

上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院消化科消化疾病研究所；上海交通大學(xué)Med-X實(shí)驗室；解放軍455醫院干細胞移植中心：選擇201008上海455醫院干細胞移植中心收治的帕金森病患者8例，男4例，女4例，年齡50~78歲。所有患者均住院治療，自第2周起應用臍帶間充質(zhì)干細胞進(jìn)行頸動(dòng)脈穿刺移植治療，采用帕金森病統一評分量表對患者移植前后神經(jīng)功能進(jìn)行評定，分值越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴重。

結果8例患者移植后1個(gè)月帕金森病統一評分量表分值均明顯降低(P<0.05)，主要集中在對震顫、強直的改善，8例患者均未出現移植物抗宿主病。說(shuō)明臍帶間充質(zhì)干細胞移植可以一定程度地改善帕金森病患者的臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。

截止2022年11，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療年齡相關(guān)性黃斑變性的臨床研究項目有27項。

在全球干細胞治療帕金森的27項臨床試驗中，有6項來(lái)自中國，干細胞治療帕金森的醫院及機構分別為：中國江蘇省蘇州市蘇州大學(xué)第二附屬醫院神經(jīng)內科、廣州軍區廣州總醫院、河北新療法生物制藥科技有限公司、上海東方醫院、上海東方醫院、鄭州大學(xué)第一附屬醫院。

臨床試驗的初步數據顯示，間充質(zhì)干細胞在帕金森患者中的應用具有良好的耐受性，并改善了運動(dòng)功能，是一種很有前途的帕金森治療方法。

隨著(zhù)我國人均壽命延長(cháng)和人口結構老齡化，帕金森病患者的數量將不斷增加，目前有限的治療手段將迎來(lái)更大的挑戰。隨著(zhù)干細胞治療技術(shù)的進(jìn)步，間充質(zhì)干細胞有望成為臨床治療帕金森病的新武器。

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