間充質(zhì)干細胞 (MSC) 因其自我更新、多能性和免疫調節特性，已成為再生醫學(xué)中極具前景的治療策略。MSC 是一種非造血性多能干細胞，能夠分化成各種中胚層細胞系并調節免疫系統。來(lái)自不同組織的 MSC 的治療潛力已在人類(lèi)疾病的臨床前模型和臨床試驗中得到廣泛探索，這些疾病涵蓋自身免疫性疾病和炎癥性疾病、神經(jīng)退行性疾病和骨科損傷等[1]。

間充質(zhì)干細胞是什么？一篇文章讀懂它的特性、來(lái)源、作用及臨床應用進(jìn)展

干細胞療法與間充質(zhì)干細胞（MSC）的基本概念

干細胞療法是再生醫學(xué)中的重要分支，致力于通過(guò)修復或替代受損組織與器官以治療疾病。在多種干細胞類(lèi)型中，間充質(zhì)干細胞（MSCs）因具有多能性、低免疫原性及良好的安全性而成為研究熱點(diǎn)。MSCs最初從骨髓中分離，目前已廣泛從脂肪組織、臍帶血、牙髓和胎盤(pán)等多種組織中獲取，具備自我更新、多向分化及免疫調節能力，適用于多種疾病治療。

MSC的生物學(xué)特性與國際定義標準

MSCs屬于非造血類(lèi)多能干細胞，不僅具有跨中胚層分化的能力（如成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞），還可在特定條件下向內胚層（如肝細胞）和外胚層（如神經(jīng)細胞）方向分化，顯示出廣泛的發(fā)育潛力。

為規范MSCs的研究與應用，國際細胞治療學(xué)會(huì )（ISCT）提出了其最低定義標準：

• 貼壁生長(cháng)；
• 表面標志物表達：高表達CD73、CD90、CD105（≥95%陽(yáng)性），且不表達CD34、CD45、HLA-DR等造血與免疫標志（≤2%陽(yáng)性）；
• 多功能分化能力：在體外誘導條件下能分化為成骨細胞、軟骨細胞和脂肪細胞。

這些表面分子不僅用于鑒定MSCs，還在細胞遷移、黏附及信號轉導中發(fā)揮重要作用。

間充質(zhì)干細胞的組織來(lái)源與類(lèi)型特點(diǎn)

根據組織來(lái)源，MSCs可分為不同類(lèi)型。

骨髓來(lái)源MSC（BM-MSCs）研究最為廣泛，具有高分化潛力和強免疫調節效應。

相較于BM-MSCs，脂肪來(lái)源MSC（AD-MSCs）采集更為簡(jiǎn)便，產(chǎn)量更高，且具有相當的治療特性。

臍帶來(lái)源MSC（UC-MSCs）增殖能力強、免疫原性低，適合異體移植。

此外，牙髓干細胞（DP-SCs）及胎盤(pán)來(lái)源MSC（P-MSCs）作為新興來(lái)源，具有獨特的再生特性和在牙科及產(chǎn)科醫學(xué)中的特定應用。

間充質(zhì)干細胞的作用機制與調控因素

MSCs的治療效應不僅源于其分化能力，更依賴(lài)于復雜的旁分泌機制和免疫調節功能：

• 旁分泌效應：MSCs可分泌多種生物活性因子，包括生長(cháng)因子（如VEGF、HGF）、細胞因子和細胞外囊泡（EVs）。這些物質(zhì)能夠調節局部微環(huán)境，促進(jìn)血管新生、抑制凋亡、減輕炎癥反應，并激活內源性修復機制。
• 免疫調節功能：MSCs通過(guò)與免疫細胞（如T細胞、B細胞、樹(shù)突狀細胞及巨噬細胞）的直接接觸或分泌免疫抑制分子（如IDO、PGE2、IL-10），調控先天性與適應性免疫反應，從而抑制過(guò)度炎癥、促進(jìn)免疫耐受。
• 細胞歸巢與遷移：在組織損傷或炎癥信號作用下，MSCs能夠穿越血管壁，定向遷移至病變部位，發(fā)揮靶向治療作用。

MSCs的這些功能受到微環(huán)境信號、表觀(guān)遺傳調控及細胞因子網(wǎng)絡(luò )等多層次因素的精密調控。

早期發(fā)現與特征研究

間充質(zhì)干細胞（MSCs）研究的起源可追溯至20世紀60年代。蘇聯(lián)科學(xué)家A. J. Friedenstein及其團隊通過(guò)開(kāi)創(chuàng )性實(shí)驗發(fā)現，移植的骨髓細胞在體內能夠分化為成骨細胞，首次揭示了骨髓中存在著(zhù)具有成骨潛能的細胞群體，為MSCs的發(fā)現奠定了初步基礎。

到1974年，Friedenstein團隊取得了關(guān)鍵突破，他們通過(guò)貼壁培養法從骨髓中分離出一種成纖維樣細胞，該類(lèi)細胞能夠形成集落（CFU-F），并證實(shí)其既可分化為成骨細胞，又能支持造血克隆的形成。這一分離方法成為了后續MSCs研究的經(jīng)典技術(shù)。

1987年，研究進(jìn)一步深化，發(fā)現這類(lèi)基質(zhì)細胞即使在長(cháng)期擴增（傳代20-30次）后，植入體內仍能生成骨組織，因而被正式命名為“骨髓基質(zhì)干細胞”。至1990年，其多向分化潛能得到確認，被證明可分化為成骨細胞和軟骨細胞。

同年，Charbord博士的研究提供了重要的鑒別依據：盡管MSCs在形態(tài)上類(lèi)似成纖維細胞，但其對血清蛋白的攝取方式與真正的成纖維細胞存在顯著(zhù)差異，這一發(fā)現首次在功能層面將MSCs與成纖維細胞區分開(kāi)來(lái)。

1991年是MSCs研究史上的重要里程碑。研究者不僅首次從人臍帶沃頓膠中成功分離出MSCs并實(shí)現傳代培養，更重要的是，Arnold Caplan博士基于其起源于中胚層的特性，將其正式命名為“間充質(zhì)干細胞”（MSCs）。這一命名被學(xué)界廣泛采納，盡管當時(shí)對其免疫調節等關(guān)鍵功能仍知之甚少。

對MSC生物學(xué)認識的進(jìn)展

20世紀90年代初，研究首次明確間充質(zhì)干細胞（MSC）可作為滋養細胞支持造血系統發(fā)育。1992年有研究指出，MSC通過(guò)分泌多種生長(cháng)因子——包括CSF-1、GM-CSF、G-CSF、IL-6等——促進(jìn)造血干細胞分化為粒細胞、巨噬細胞等血細胞系，奠定了MSC在微環(huán)境調控中的重要作用。

同年，Beresford團隊首次報道MSC具有多向分化潛能，可分化為脂肪細胞和成骨細胞，并發(fā)現地塞米松和1,25-二羥維生素D3可調控其分化方向。這一發(fā)現于1999年在《Science》得到進(jìn)一步擴展，明確MSC可體外分化為脂肪、成骨和軟骨細胞，極大推動(dòng)了再生醫學(xué)領(lǐng)域的發(fā)展。

隨著(zhù)分離技術(shù)的進(jìn)步，2000年智利大學(xué)實(shí)驗室首次從臍帶血中成功培養MSC，此后多個(gè)團隊陸續從脂肪、胎盤(pán)、羊膜等多種組織中分離出MSC。同時(shí)，研究者如Charbord開(kāi)始系統探索MSC的表面標志物，試圖通過(guò)CD45、HLA-DR等陰性標志及CD29、CD44等陽(yáng)性標志實(shí)現其鑒定。

早在1993年，MSC的表面標志物研究已初步系統化，包括CD10、CD44、VCAM-1等陽(yáng)性表達，以及CD14、CD34、CD45等陰性標志。這些工作為后續MSC的識別、純化和功能研究提供了重要基礎。

至21世紀中期，學(xué)界逐漸認識到MSC的治療機制不僅依賴(lài)于多向分化，更涉及免疫調節與旁分泌作用。MSC可通過(guò)與T細胞、巨噬細胞等相互作用調控免疫反應，并借助分泌細胞因子、外囊泡等介質(zhì)促進(jìn)組織修復，這些機制為其在自身免疫病和移植物抗宿主病等臨床應用提供了理論依據。

突破性進(jìn)展：間充質(zhì)干細胞治療與臨床應用的拓展

涉及間充質(zhì)干細胞（MSC）的臨床研究在1990年代開(kāi)始出現。1995年，首次有關(guān)于MSC的臨床研究被報道，當時(shí)研究人員從惡性白血病患者的骨髓中分離并培養了貼壁的基質(zhì)細胞，隨后將這些細胞回輸至患者體內，以評估其臨床療效并建立安全性概況。該研究是MSC研究的一個(gè)里程碑，推動(dòng)了MSC研究從實(shí)驗室向實(shí)際臨床應用的轉變。

2000年，研究人員將來(lái)源于人骨髓的MSC注射至妊娠65天和85天（相當于人類(lèi)妊娠145天）的羊胎兒腹腔中。結果顯示，這些細胞在移植后可在不同組織中持續存在長(cháng)達13個(gè)月。移植的人骨髓MSC在新生羊體內分化為軟骨細胞、脂肪細胞、心肌細胞、骨髓基質(zhì)細胞和胸腺基質(zhì)細胞。該研究清晰地展示了MSC的多向分化潛能。

MSC的強大免疫抑制特性在2002年得到證實(shí)，研究表明即使在同種異體或跨物種應用中，也不會(huì )引發(fā)免疫排斥反應。隨后在2004年，Blanc等人首次發(fā)表了利用MSC治療難治性移植物抗宿主?。℅VHD）的臨床研究，顯著(zhù)推動(dòng)了MSC在多種免疫性疾病中的臨床探索。MSC免疫抑制功能的發(fā)現，大大拓展了其在多種免疫相關(guān)疾病治療中的研究與應用前景。

2011年，韓國批準首個(gè)自體MSC產(chǎn)品Hearticellgram-AMI用于心肌梗死；

2011年7月，韓國食品藥品安全部批準FCB Pharmicell開(kāi)發(fā)的基于MSC的急性心肌梗死治療藥物Hearticell-AMI商業(yè)化。該療法使用患者自體骨髓MSC，經(jīng)局部冠狀動(dòng)脈注射給藥，被稱(chēng)為全球首個(gè)用于急性心肌梗死的自體MSC治療產(chǎn)品[2]。

2012年，Cartistem（臍帶血MSC治療軟骨損傷）和Cuepistem（脂肪MSC治療克羅恩病肛瘺）在韓國獲批；

• Cartistem——由MediPost開(kāi)發(fā)，利用臍帶血MSC分離與培養，主要用于治療退行性關(guān)節炎和膝關(guān)節軟骨損傷。
• Anteogen Cuepistem——利用患者自體脂肪組織分離培養的MSC，適用于伴有肛瘺并發(fā)癥的復雜型克羅恩病治療。

2012年，加拿大有條件批準Prochymal（現remestemcel-L）用于兒童GVHD；

在1990年代，Caplan教授及其團隊創(chuàng )立了Osiris治療公司，開(kāi)發(fā)了MSC注射劑Prochymal。盡管全球首個(gè)MSC三期臨床試驗失敗，但該產(chǎn)品在2012年仍獲得加拿大有條件批準，用于治療兒童急性難治性移植物抗宿主?。℅VHD）。該臨床試驗的完整數據尚未匯總發(fā)表，但已有多篇文章對試驗失敗的原因進(jìn)行分析，并探討了未來(lái)的發(fā)展方向。

影響MSC冷凍保存效果的因素包括：MSC的分離與培養方法、細胞質(zhì)量、群體異質(zhì)性以及供體健康狀況等。

盡管遭遇挫折，這一事件反而激發(fā)了對MSC本身更深入的研究。

因此，英國和歐盟分別在2012年和2014年修訂了治療指南，推薦MSC作為2–4級急性GVHD的三線(xiàn)療法。隨后，澳大利亞生物技術(shù)公司Mesoblast收購了Prochymal，將其更名為Ryocil（代號remestemcel-L），以推動(dòng)進(jìn)一步臨床試驗并擴展治療適應癥，包括潰瘍性結腸炎和急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。

關(guān)于治療急性GVHD的干細胞新藥，中美均有一款新藥上市：

• 美國間充質(zhì)干細胞新藥定價(jià)了，總價(jià)155萬(wàn)美元，是醫學(xué)突破還是富人特權？
• 里程碑：國內首張間充質(zhì)干細胞藥品處方落地北京大學(xué)人民醫院

在日本，JCR制藥公司推出了remestemcel-L，并以Temcell品牌獲批上市；但在美國，FDA始終未批準remestemcel-L的上市申請。

2018年，歐洲批準Alofisel?（脂肪MSC）用于克羅恩病復雜肛瘺，成為歐洲首個(gè)獲批的異體MSC療法；

2016年7月，全球第二項涉及MSCs的III期臨床試驗結果發(fā)表在《柳葉刀》雜志上[3]。這是一項多中心隨機對照試驗，研究藥物為Cx601，旨在治療伴有復雜肛瘺的克羅恩病患者。該試驗共納入212名受試者，其中107人接受AD-MSC（脂肪來(lái)源 MSC）治療，105人接受安慰劑。

結果顯示，接受AD-MSC治療的患者中有50%達到聯(lián)合緩解，而安慰劑組僅為34%，表明脂肪MSC治療的療效顯著(zhù)優(yōu)于安慰劑。

2018年，針對Cx601治療克羅恩病復雜肛瘺的長(cháng)期療效數據也被公布[4]。第52周時(shí)，Cx601組聯(lián)合緩解率為56.3%，顯著(zhù)高于對照組的38.6%（P=0.01）；臨床緩解率分別為59.2%vs41.6%（P=0.013）。Cx601組不良事件發(fā)生率為76.7%，對照組為72.5%。

該三期臨床試驗結果顯示，Cx601在療效上明顯優(yōu)于對照組，從而推動(dòng)其在歐洲聯(lián)盟于2018年3月、在日本于2021年10月獲得批準，用于治療克羅恩病復雜肛瘺。研究結果表明，Alofisel（Cx601）為臨床提供了一種創(chuàng )新的治療方案，填補了治療空白。

隨后，在2018年10月至2021年4月期間，進(jìn)行了一項針對14名伴有肛瘺的克羅恩病患者的Alofisel臨床隨訪(fǎng)試驗，治愈率為57.1%。

然而，2023年10月，武田公司公布了一項規模更大的隨機、安慰劑對照臨床試驗結果，該試驗納入568名伴有肛瘺的克羅恩病患者。研究顯示，第24周聯(lián)合緩解的主要終點(diǎn)未達成，提示療效不足。結果，Alofisel于2024年12月從市場(chǎng)撤回。

2024年，美國FDA批準remestemcel-L（Ryoncil）用于治療兒童類(lèi)固醇難治性急性GVHD，成為美國首個(gè)獲批的異體MSC療法。

2024年12月18日，美國FDA批準了首個(gè)可商業(yè)化使用的MSC療法，該療法基于多中心、單臂臨床試驗結果。此批準標志著(zhù)創(chuàng )新細胞療法在治療嚴重威脅生命的疾?。ò▋嚎苹颊撸┓矫嫒〉昧岁P(guān)鍵進(jìn)展[5]。

該產(chǎn)品Ryoncil（Mesoblast公司開(kāi)發(fā)的remestemcel-L）是一種同種異體骨髓MSC，曾多次被FDA拒絕批準。其適應癥為2個(gè)月及以上兒童的類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主?。⊿R-aGVHD）。FDA的批準為MSC行業(yè)注入了強大動(dòng)力。

2025年1月2日，國家藥監局通過(guò)優(yōu)先審評審批程序附條件批準我國首款干細胞治療藥品艾米邁托賽注射液上市！

“艾米邁托賽”獲批上市，不僅標志著(zhù)移植物抗宿主病患者迎來(lái)了全新的治療曙光，也預示著(zhù)間充質(zhì)干細胞療法正式踏上了臨床應用與商業(yè)化的嶄新征程。

以此為契機，國內目前已有多個(gè)進(jìn)入臨床Ⅲ期的干細胞療法試驗正加速推進(jìn)，預示著(zhù)干細胞療法有望在多個(gè)適應證領(lǐng)域實(shí)現轉化應用展現出廣闊的發(fā)展前景。

總結與未來(lái)展望

MSC研究歷史已逾六十年，從理論發(fā)現發(fā)展到臨床應用（見(jiàn)圖1）。如今，MSC處于再生醫學(xué)的前沿，為多種疾病提供潛在治療方案（見(jiàn)表1、表2）。該領(lǐng)域仍在持續演進(jìn)，研究方向包括優(yōu)化MSC來(lái)源、改進(jìn)分化技術(shù)，以及開(kāi)發(fā)復雜疾病的新型應用。

未來(lái)，MSC療法的發(fā)展可能將受到基因工程、生物材料及個(gè)性化醫療進(jìn)展的推動(dòng)，使這一領(lǐng)域成為令人振奮且快速發(fā)展的前沿方向。

MSC產(chǎn)品名稱(chēng)	公司	批準國家	年	適應癥	細胞來(lái)源	移植途徑	頻率	劑量
Hearticellgram-AMI	Pharmicell 有限公司	韓國	2011	急性心肌梗死	自體骨髓	冠狀動(dòng)脈注射	單次注射；可考慮再次給藥	體重60公斤以下：10毫升/5×107 個(gè)細胞；61～80公斤：14毫升/7×107 個(gè)細胞；81公斤以上：18毫升/9×109 個(gè)細胞
Cartistem	美迪波斯特有限公司	韓國	2012	膝關(guān)節軟骨缺損	異基因UC	局部管理（手術(shù)區域）	單次注射；可考慮再次給藥	2.5×106個(gè)細胞/500 μL/cm2（膝關(guān)節軟骨缺損大?。?/td>
Cupistem	安特羅金有限公司	韓國	2012	克羅恩氏瘺	自體骨髓	局部管理（手術(shù)區域）	單次注射；可考慮再次給藥	瘺管表面積每平方厘1×107 個(gè)細胞
Prochymal	Osiris Therapeutics Inc.、Mesoblast Ltd.	加拿大	2012	移植物抗宿主病 (GVHD)	同種異體骨髓	靜脈注射	每周兩次	108單位/15毫升
Neuronata-R	Corestem公司	韓國	2014	肌萎縮側索硬化癥	自體骨髓	鞘內注射	每月兩次	4.0×107 個(gè)細胞/4 毫升
Temcell HS	JCR制藥公司	日本	2015	移植物抗宿主病 (GVHD)	同種異體骨髓	靜脈注射	每周兩次，持續四周	2×106個(gè)細胞/公斤體重/18 毫升
Stempeucel	Stempeutics 研究 PVT	印度	2016	骨關(guān)節炎	同種異體骨髓	關(guān)節內注射	單次注射；可考慮再次給藥	2500萬(wàn)到1.5億個(gè)細胞
Stempeucel	Stempeutics 研究 PVT	印度	2016	嚴重肢體缺血	同種異體骨髓	肌肉注射	單次注射；可考慮再次給藥	2億到4億個(gè)細胞
Alofisel	TiGenix NV/武田	歐洲聯(lián)盟	2018	克羅恩病中的復雜性肛周瘺	同種異體脂肪	50% 進(jìn)入瘺管壁，其余進(jìn)入周?chē)M織	單次注射；可考慮再次給藥	1.2億個(gè)細胞
Stemirac	尼普羅公司	日本	2018	脊髓損傷	自體骨髓	靜脈注射	單次注射；可考慮再次給藥	損傷后3-8周內5000 萬(wàn)至2億個(gè)細胞
Mesestrocell	細胞技術(shù)制藥公司	伊朗	2018	骨關(guān)節炎	同種異體骨髓	關(guān)節內注射	單次注射	2×107個(gè)細胞/膝蓋
Vartocell	細胞技術(shù)制藥公司	伊朗	2020	痙攣性腦癱	異基因UC	鞘內和冠狀動(dòng)脈內注射	不適用	2×107個(gè)細胞
Akuugo	三生株式會(huì )社	日本	2024	腦外傷引起的慢性運動(dòng)性癱瘓	同種異體骨髓	病灶內注射	單次注射	5×106個(gè)細胞
Ryoncil	Mesoblast	美國	2024	SR-aGVHD	同種異體骨髓	靜脈注射	每周兩次，連續4周	2×106細胞/千克
Aimmexitocel	Platinum Life	中國	2025	SR-aGVHD	異基因UC	靜脈注射	每周兩次，連續4周或8周	1×106細胞/千克

總而言之，這篇全面的綜述為MSCs研究的現狀及其在變革再生醫學(xué)和免疫介導炎癥疾病領(lǐng)域的潛力提供了寶貴的見(jiàn)解。

參考資料：[1]:Han, X., Liao, R., Li, X. et al. Mesenchymal stem cells in treating human diseases: molecular mechanisms and clinical studies. Sig Transduct Target Ther 10, 262 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-025-02313-9

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