神經(jīng)退行性疾病，如阿爾茨海默病、帕金森病和亨廷頓病等，以神經(jīng)元結構與功能的漸進(jìn)性喪失為主要特征，常導致嚴重的致殘和死亡。當前的治療手段大多僅能緩解癥狀，無(wú)法有效延緩或逆轉疾病進(jìn)程。在這一背景下，干細胞療法——尤其是間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其衍生物——因其獨特的再生與免疫調節潛能，已成為治療神經(jīng)退行性疾病的研究熱點(diǎn)。

間充質(zhì)干細胞具有高度自我更新和多向分化能力，不僅可分化為神經(jīng)系細胞（如神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞），還可通過(guò)旁分泌作用調節免疫反應、減輕神經(jīng)炎癥，并分泌外泌體等活性物質(zhì)促進(jìn)神經(jīng)修復與功能重建。這些特性使MSCs成為神經(jīng)退行性疾病治療的理想候選者。然而，該領(lǐng)域仍面臨諸多挑戰，包括優(yōu)化細胞遞送方式、提高移植細胞的長(cháng)期存活與整合效率，以及深入闡明其治療作用的分子機制。

間充質(zhì)干細胞通過(guò)多機制途徑治療4大神經(jīng)退行性疾病的研究綜述

近日，新鄉醫學(xué)院醫學(xué)工程學(xué)院與河南省干細胞醫學(xué)國際聯(lián)合研究實(shí)驗室合作在《World Journal of Stem Cells》發(fā)表綜述，系統探討了MSCs在神經(jīng)退行性疾病中的治療潛力。

該文章重點(diǎn)分析了此類(lèi)疾病的流行病學(xué)特征、社會(huì )負擔及發(fā)病機制，并全面總結了MSCs如何通過(guò)調控異常蛋白聚集、神經(jīng)炎癥、氧化應激及神經(jīng)變性等相關(guān)通路，從而延緩疾病進(jìn)展。

神經(jīng)退行性疾病的共同特征與流行病學(xué)負擔

神經(jīng)退行性疾病通常伴隨髓鞘損傷和突觸功能障礙，隨時(shí)間推移不斷惡化，最終導致認知或運動(dòng)功能?chē)乐貑适А?/p>

除常見(jiàn)疾病如阿爾茨海默?。ˋD）、帕金森?。≒D）、亨廷頓?。℉D）和肌萎縮側索硬化癥（ALS）外，尼曼匹克病C型（NPC）也屬于這一范疇。這類(lèi)疾病與衰老密切相關(guān)，隨著(zhù)年齡增長(cháng)，錯誤折疊蛋白在大腦中累積，推動(dòng)疾病發(fā)生與發(fā)展（圖1）。

隨著(zhù)全球老齡化加劇，神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病率和患病率不斷攀升，不僅嚴重影響患者生活質(zhì)量，也帶來(lái)沉重的社會(huì )與經(jīng)濟負擔。

其病因復雜多樣，某些疾病如AD、HD和ALS與基因突變密切相關(guān)，而不良生活方式也會(huì )增加發(fā)病風(fēng)險。目前臨床干預以對癥藥物和非藥物治療為主，如生活方式調整、照護支持及康復訓練，但仍缺乏可阻止疾病進(jìn)展的根本性治療手段。

當前臨床治療策略及其局限性：現有藥物治療主要集中在癥狀緩解或有限程度的疾病修飾。例如，AD常用膽堿酯酶抑制劑、美金剛及抗Aβ單抗；PD以多巴胺能藥物及α-突觸核蛋白靶向治療為主；ALS僅三種藥物獲FDA批準，療效均有限；HD和NPC的治療選擇則更為稀缺?？傮w而言，尚無(wú)任何療法能夠逆轉神經(jīng)退行性病變。

干細胞療法憑借其自我更新和多向分化能力，為神經(jīng)退行性疾病的治療提供了新路徑。MSCs因來(lái)源廣泛、免疫原性低，兼具分化潛能和旁分泌功能，尤其受到關(guān)注。此外，干細胞衍生的細胞外囊泡（EVs）具有良好的生物相容性、低免疫風(fēng)險及跨越血腦屏障的能力，可作為天然藥物遞送系統，經(jīng)生物工程修飾后實(shí)現病灶精準靶向，進(jìn)一步拓展了治療前景。

間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的機制

MSCs的治療機制涉及幾個(gè)復雜且相互關(guān)聯(lián)的生物過(guò)程，包括歸巢、分化能力、旁分泌作用和神經(jīng)保護作用（圖2）。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 通過(guò)歸巢效應遷移至損傷或炎癥部位。MSC具有多向分化潛能，可分化為中胚層和非中胚層譜系。此外，MSC通過(guò)分泌外泌體和生物活性分子促進(jìn)組織修復。此外，MSC還通過(guò)多種途徑發(fā)揮顯著(zhù)的神經(jīng)保護作用。

1.歸巢作用：間充質(zhì)干細胞（MSCs）能夠通過(guò)表面分子與血管內皮的相互作用實(shí)現“歸巢”，即遷移至受損組織。該過(guò)程包括滾動(dòng)、趨化因子識別、整合素激活、牢固黏附以及穿越血管內皮，最終沿著(zhù)趨化因子濃度梯度進(jìn)入病灶部位。到達病灶后，MSCs參與組織修復和免疫調節，這是其發(fā)揮治療作用的第一步。

2.分化潛能：MSCs具備多向分化能力，除了成骨、成脂和成軟骨外，還能分化為肌細胞、心肌細胞、成纖維細胞、上皮細胞以及神經(jīng)元樣細胞。其分化方向受微環(huán)境條件影響，如生長(cháng)因子刺激、氧濃度及培養條件等。通過(guò)優(yōu)化外部環(huán)境，可以提升MSCs向神經(jīng)系統相關(guān)細胞的分化效率，為神經(jīng)再生提供新的可能。

3.旁分泌效應：MSCs通過(guò)分泌細胞因子、生長(cháng)因子及外泌體（Exos）來(lái)調節局部微環(huán)境，促進(jìn)損傷組織修復。越來(lái)越多證據表明，MSCs的主要治療效果并非依賴(lài)其存活和植入，而是通過(guò)旁分泌信號傳導實(shí)現，包括抑制炎癥、促進(jìn)血管生成和神經(jīng)保護。外泌體因其可穿越血腦屏障、免疫原性低，被視為MSCs的無(wú)細胞替代方案，具有廣闊的應用前景。

4.神經(jīng)保護作用：在神經(jīng)退行性疾病中，MSCs通過(guò)分泌TGF-β、IL-10等因子抑制炎癥反應，促進(jìn)小膠質(zhì)細胞向抗炎表型轉化，減少神經(jīng)元損傷。同時(shí)，MSCs能通過(guò)分泌神經(jīng)營(yíng)養因子、外泌體和microRNA，促進(jìn)軸突再生與突觸重塑，并通過(guò)電生理及代謝調節改善神經(jīng)元功能。這些作用共同構成了MSCs在神經(jīng)退行性疾病治療中的神經(jīng)保護機制。

間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)退行性疾病的臨床前研究及臨床研究

MSCs分泌組（包括外泌體和胞外囊泡）具有與MSCs類(lèi)似的免疫調節與再生修復功能，且因低免疫原性、無(wú)致瘤風(fēng)險、便于儲存和投遞，顯示出更好的臨床轉化前景。目前已開(kāi)展大量基礎與臨床研究，探索其在A(yíng)D、PD、HD和ALS等疾病中的應用。

間充質(zhì)干細胞及其衍生物在阿爾茨海默病治療中的應用 

近年來(lái)，MSC及其衍生物在治療AD方面的應用取得了顯著(zhù)進(jìn)展。大量基于不同動(dòng)物模型的臨床前研究一致證明了MSC及其衍生物的神經(jīng)保護潛力。這些作用包括減少Aβ沉積、調節神經(jīng)炎癥、促進(jìn)神經(jīng)再生，最終改善AD相關(guān)的認知障礙。

1. 清除異常積累的蛋白質(zhì)：干細胞治療阿爾茨海默病的主要機制之一是通過(guò)清除異常積累的蛋白質(zhì)來(lái)改善病理狀態(tài)。研究表明，多種間充質(zhì)干細胞（如骨髓、臍帶、脂肪來(lái)源的MSCs）及其衍生物（如外泌體）能夠顯著(zhù)降低Aβ蛋白的沉積和tau蛋白的過(guò)度磷酸化。例如，靜脈注射MSCs可通過(guò)激活sirtuin-1信號通路抑制淀粉樣蛋白生成，而外泌體則通過(guò)調控PI3K/AKT/mTOR通路促進(jìn)Aβ的自噬降解，從而減輕認知功能障礙。

2. 減少神經(jīng)炎癥：神經(jīng)炎癥和氧化應激在A(yíng)D進(jìn)程中發(fā)揮重要作用。MSCs及其衍生物能夠抑制小膠質(zhì)細胞的過(guò)度活化，降低促炎因子水平，緩解氧化應激，并通過(guò)調控NLRP3炎癥小體等信號通路，重建受損的神經(jīng)微環(huán)境。這些作用有效減輕了神經(jīng)炎癥引起的損傷，從而改善認知功能。

3. 促進(jìn)神經(jīng)發(fā)生：AD患者常伴隨神經(jīng)元持續丟失，導致認知能力下降。MSCs和其外泌體能夠分泌腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）等活性物質(zhì)，刺激內源性神經(jīng)再生和突觸修復，并通過(guò)PI3K/AKT/mTOR等信號通路減少神經(jīng)元凋亡。這些機制共同促進(jìn)神經(jīng)保護和功能恢復，為神經(jīng)修復與再生提供了重要支持。

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間充質(zhì)干細胞及其衍生物在治療帕金森病中的應用

近年來(lái)，人們對探索MSC及其衍生物在帕金森?。≒D）治療中的潛力興趣高漲。越來(lái)越多的證據表明，MSC通過(guò)多種機制發(fā)揮神經(jīng)保護作用，例如促進(jìn)多巴胺能神經(jīng)元存活、抑制神經(jīng)炎癥、減少α-SN聚集以及增加神經(jīng)營(yíng)養因子的分泌。此外，不同來(lái)源的MSC在PD動(dòng)物模型中具有不同程度的治療效果。

1.清除α-突觸核蛋白（αSN）聚集：干細胞治療帕金森?。≒D）的主要機制之一是減少α-突觸核蛋白（αSN）的異常聚集。研究表明，多種來(lái)源的間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其衍生物，如外泌體，能夠有效降低大腦黑質(zhì)等關(guān)鍵區域的αSN水平。例如，將骨髓MSCs（BM-MSCs）注射到特定腦區，或使用負載姜黃素的納米顆粒與外泌體結合后通過(guò)鼻內給藥，均可顯著(zhù)抑制αSN的聚集和毒性，從而改善PD模型動(dòng)物的運動(dòng)功能障礙。

2.減少神經(jīng)炎癥反應：MSC及其衍生物通過(guò)抑制小膠質(zhì)細胞活化和下調炎癥通路（如NLRP3炎癥小體），能夠顯著(zhù)減輕PD中的神經(jīng)炎癥。hUC-MSC外泌體鼻內給藥可逆轉MPTP誘導的神經(jīng)元死亡，同時(shí)降低炎癥反應。不同來(lái)源的MSC（如BM-MSCs、ADSCs、MenSCs）及其分泌產(chǎn)物也能通過(guò)多種機制減輕神經(jīng)炎癥，從而保護多巴胺能神經(jīng)元。

3.修復和再生多巴胺能神經(jīng)元：干細胞治療的核心目標是修復和再生多巴胺能神經(jīng)元。hUC-MSCs等干細胞可以通過(guò)被誘導分化為多巴胺能神經(jīng)元，或通過(guò)其分泌的外泌體上調Wnt/β-catenin等神經(jīng)營(yíng)養信號通路，來(lái)直接增加多巴胺的水平和神經(jīng)元的存活率。此外，移植牙髓干細胞（DPSCs）或負載腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）的細胞與外泌體，也被證實(shí)能有效修復神經(jīng)元丟失、改善動(dòng)物的旋轉行為等運動(dòng)缺陷，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復。

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間充質(zhì)干細胞及其衍生物在治療亨廷頓氏病中的應用

亨廷頓氏病 (HD) 是一種進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，主要特征是紋狀體神經(jīng)元的丟失以及運動(dòng)和認知功能障礙的出現。新興證據表明，MSC可能通過(guò)多種機制緩解HD的病理特征，包括減少突變型HTT蛋白的聚集、調節突觸可塑性、抑制神經(jīng)炎癥以及提供神經(jīng)營(yíng)養支持。

改善神經(jīng)炎癥：干細胞治療亨廷頓氏病的主要機制之一是通過(guò)改善神經(jīng)炎癥來(lái)緩解疾病進(jìn)展。突變HTT蛋白會(huì )激活小膠質(zhì)細胞并引發(fā)神經(jīng)炎癥。研究表明，人足月胎盤(pán)羊膜MSC的條件培養基以及經(jīng)鼻給藥的BM-MSCs，都能有效調節小膠質(zhì)細胞的活性，抑制炎癥因子的釋放，從而改善R6/2模型小鼠的神經(jīng)功能障礙和多巴胺能信號傳導，并提高其存活率。

神經(jīng)保護作用：另一核心機制是提供神經(jīng)保護作用，以對抗紋狀體神經(jīng)元的損傷和萎縮。干細胞及其衍生物通過(guò)多種信號通路發(fā)揮保護效應，例如靜脈注射BM-MSCs聯(lián)合樂(lè )卡地平可調控Ca2+/CaN/NFATc4和Wnt/β-catenin通路，增加腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）的表達，從而抑制神經(jīng)毒性。同樣，將hUC-MSCs或其條件培養基移植至紋狀體，或靜脈注射DPSCs，都能恢復BDNF水平，改善運動(dòng)功能障礙，有效保護神經(jīng)元。

間充質(zhì)干細胞及其衍生物在治療肌萎縮側索硬化癥中的應用

MSCs及其衍生物在治療ALS方面顯示出顯著(zhù)的神經(jīng)保護和抗炎潛力。ALS的病理生理特征是運動(dòng)神經(jīng)元退化、神經(jīng)炎癥和谷氨酸興奮性毒性。目前的研究表明，MSCs可能通過(guò)多種機制減緩神經(jīng)系統疾病進(jìn)展。包括神經(jīng)營(yíng)養因子的分泌、神經(jīng)微環(huán)境的免疫調節以及氧化應激的降低。

減少神經(jīng)炎癥：干細胞治療肌萎縮側索硬化癥（ALS）的主要機制之一是減少神經(jīng)炎癥。ALS患者和小鼠模型中的小膠質(zhì)細胞會(huì )高度活化，釋放促炎因子和活性氧（ROS），加劇運動(dòng)神經(jīng)元損傷。研究表明，靜脈注射人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSC）的條件培養基或脂肪來(lái)源干細胞（ADSC）可通過(guò)將小膠質(zhì)細胞極化為抗炎表型、降低促炎細胞因子水平來(lái)抑制神經(jīng)炎癥。

此外，干細胞還能通過(guò)CX3CL1/CX3CR1信號軸和激活紅系核因子2 相關(guān)因子等途徑調控免疫微環(huán)境，從而改善腦脊液中的炎癥標志物，且在臨床應用中顯示出良好的安全性。

延長(cháng)生存期與促進(jìn)神經(jīng)元存活：干細胞治療可通過(guò)抗氧化、抗凋亡和神經(jīng)保護作用延長(cháng)ALS患者或模型動(dòng)物的壽命。hUC-MSC條件培養基可激活Nrf2/HO-1軸發(fā)揮抗氧化作用，聯(lián)合人參皂苷Rg1還可抑制 NF-κB/Bcl-2信號通路減少運動(dòng)神經(jīng)元凋亡。臨床與動(dòng)物實(shí)驗均顯示，干細胞療法能夠提高運動(dòng)神經(jīng)元存活率，改善運動(dòng)功能，并具有良好的耐受性和安全性。

聯(lián)合給藥與外泌體介導的神經(jīng)保護：干細胞的聯(lián)合給藥方式（如腰椎穿刺與肌肉注射）可增強治療效果，促進(jìn)運動(dòng)神經(jīng)元存活并改善運動(dòng)能力。干細胞衍生外泌體（EVs）能夠逆轉ALS星形膠質(zhì)細胞對運動(dòng)神經(jīng)元的毒性，改善神經(jīng)元微環(huán)境，并通過(guò)重復給藥顯著(zhù)延長(cháng)生存期、保護運動(dòng)功能。此外，人誘導多能干細胞（iPSC）衍生EV的鼻內給藥也顯示出改善運動(dòng)能力和延長(cháng)生存期的潛力。

臨床試驗：2025年6月，一項國際干細胞Ⅲ期臨床研究公布了令人矚目的新成果，為漸凍癥（ALS）治療帶來(lái)了新的曙光。研究團隊對不同病程的患者進(jìn)行了分層分析，結果顯示：在“進(jìn)展緩慢型”患者這一亞組中，干細胞療法展現出顯著(zhù)的療效信號。此外，該療法已在超過(guò)400例商業(yè)應用和190例臨床試驗中實(shí)施，未出現任何與治療相關(guān)的嚴重不良事件，安全性表現令人安心。

更值得關(guān)注的是，該療法顯著(zhù)降低了神經(jīng)絲輕鏈（NfL）這一神經(jīng)退行性疾病的核心生物標志物。NfL已被FDA視為加速審批的重要參考指標，正是基于該標志物的變化，此前Tofersen療法得以率先獲批。

結論與展望

間充質(zhì)干細胞及其衍生物在治療神經(jīng)退行性疾病中表現出廣闊前景。它們不僅能夠通過(guò)多機制緩解疾病核心病理特征，還具備良好的安全性。尤其在旁分泌機制中扮演關(guān)鍵角色的外泌體、分泌組和細胞外囊泡，已成為無(wú)細胞治療策略的研究重點(diǎn)。

盡管在細胞來(lái)源、遞送方式、長(cháng)期安全性及標準化生產(chǎn)方面仍存在挑戰，但隨著(zhù)基因編輯、生物工程和給藥技術(shù)的不斷創(chuàng )新，基于MSCs的治療方案有望逐漸走向臨床，為神經(jīng)退行性疾病患者提供新的希望。

總之，MSCs在神經(jīng)退行性疾病治療中展現出顯著(zhù)前景。隨著(zhù)研究的深入和技術(shù)的發(fā)展，基于MSCs的療法有望成為臨床可行的治療選擇。

參考資料：

[1]:Citation: Cui CX, Shao XN, Li YY, Qiao L, Lin JT, Guan LH. Therapeutic potential of mesenchymal stem cells in neurodegenerative diseases. World J Stem Cells 2025; 17(8): 107717 URL: https://www.wjgnet.com/1948-0210/full/v17/i8/107717.htm

DOI: https://dx.doi.org/10.4252/wjsc.v17.i8.107717

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