脊髓損傷（SCI）因神經(jīng)信號傳遞中斷導致癱瘓、感覺(jué)喪失，傳統療法僅能緩解癥狀，無(wú)法實(shí)現神經(jīng)再生。近年來(lái)，?神經(jīng)干細胞（NSCs）移植憑借其多向分化、神經(jīng)營(yíng)養及免疫調節能力，成為修復脊髓損傷的焦點(diǎn)。

2025年3月，日本慶應義塾大學(xué)的研究團隊宣布，利用誘導多能干細胞（iPS細胞）衍生的神經(jīng)干細胞治療脊髓損傷取得重大突破。研究中，4名因脊髓損傷而完全癱瘓的患者接受了200萬(wàn)個(gè)iPS細胞衍生的神經(jīng)干細胞移植。經(jīng)過(guò)一年的觀(guān)察，1名患者能夠獨立站立并開(kāi)始步行訓練，1名患者可以活動(dòng)部分肢體，另外2名患者改善不明顯，但所有患者均未出現嚴重副作用。

神經(jīng)干細胞干細胞移植治療脊髓損傷的長(cháng)期臨床療效和安全性怎么樣？又是什么機制原理維持患者長(cháng)期療效和安全性持續穩定呢？評估神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷長(cháng)期療效和安全的指標是哪些呢？本文基于全球多項長(cháng)期臨床研究，系統解析其長(cháng)期療效與安全性，為患者與研究者提供科學(xué)參考。

神經(jīng)干細胞移植的療效源自于哪里？

• 細胞替代與突觸重建：移植的干細胞可分化為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞，填補損傷區域，重建神經(jīng)回路。
• 神經(jīng)營(yíng)養因子分泌：干細胞分泌BDNF、GDNF等因子，促進(jìn)軸突再生和髓鞘修復。
• 免疫調節與抗炎：抑制M1型巨噬細胞活化，減少TNF-α、IL-6等炎性因子，改善損傷微環(huán)境。

神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的長(cháng)期臨床療效和安全性如何評估

長(cháng)期臨床療效

• 肢體運動(dòng)能力增強：在長(cháng)期隨訪(fǎng)中，部分患者表現出持續的運動(dòng)功能改善。
• 心理狀態(tài)改善：隨著(zhù)身體功能的持續恢復，患者的心理狀態(tài)也得到改善，焦慮和抑郁等情緒障礙減輕。
• 神經(jīng)病理性疼痛減輕：長(cháng)期隨訪(fǎng)顯示，部分患者在移植后疼痛評分有所改善，神經(jīng)病理性疼痛得到緩解。
• 損傷區域修復：通過(guò)磁共振成像（MRI）檢查，可以看到脊髓損傷區域的組織結構得到一定程度的修復，神經(jīng)纖維的連續性得到改善。

長(cháng)期安全性的評估標準

腫瘤與免疫排斥風(fēng)險

• ?腫瘤發(fā)生監測：通過(guò)長(cháng)期隨訪(fǎng)（如5年）的MRI或CT等影像學(xué)手段，評估損傷區域及全身是否存在畸胎瘤、惡性腫瘤等異常增生。
• ?免疫反應追蹤：定期檢測供體特異性人類(lèi)白細胞抗原（HLA）抗體，并分析其是否針對移植細胞。例如，研究中僅1例患者檢測到非特異性HLA抗體，且未引發(fā)排斥反應。

神經(jīng)功能穩定性與退化風(fēng)險

• ?運動(dòng)與感覺(jué)評分：采用國際標準ISNCSCI評分、SCIM評分等工具，持續追蹤患者神經(jīng)功能的改善或退化。例如，兩名受試者在移植后5年仍保持穩定的神經(jīng)功能改善（如肌力提升、感覺(jué)恢復）。
• ?電生理學(xué)驗證：通過(guò)肌電圖（EMG）和腦運動(dòng)控制評估（BMCA），監測新出現的自主肌肉活動(dòng)或神經(jīng)信號傳導異常，確認神經(jīng)再生效果的持久性。

影像學(xué)與脊髓結構穩定性

• ?MRI與DTI評估：定期進(jìn)行脊髓MRI檢查，觀(guān)察損傷部位是否有水腫、積液或異常增強信號；彌散張量成像（DTI）用于監測白質(zhì)纖維束的形態(tài)變化。結果顯示，所有患者脊髓軟化灶形態(tài)穩定，未出現結構惡化。

全身系統并發(fā)癥與代謝平衡

• ?血液與代謝指標：長(cháng)期監測血常規、肝腎功能、炎癥因子（如IL-6、TNF-α）等指標，確認干細胞未引發(fā)系統性免疫紊亂或代謝失衡。
• ?感染與疼痛管理：記錄術(shù)后感染事件（如敗血癥）是否與移植相關(guān)，并評估神經(jīng)病理性疼痛的長(cháng)期變化。例如，兩名患者術(shù)后疼痛評分持續下降。

?生物標志物動(dòng)態(tài)預警

• ?炎癥與再生標志物：定期檢測IL-1α、IL-6等炎癥因子，以及神經(jīng)特異性標志物（如hNSE、GFAP），評估免疫激活與神經(jīng)修復的平衡狀態(tài)。
• ?基因與表觀(guān)遺傳分析：篩查HLA-DRB1 * 04等易感基因，預測個(gè)體化風(fēng)險；結合microRNA（如miR-21）動(dòng)態(tài)監測，優(yōu)化安全預警閾值。

神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的長(cháng)期臨床療效如何？安全性怎么樣？

長(cháng)期臨床療效：神經(jīng)損傷和運動(dòng)功能得到改善（5年隨訪(fǎng)）

2024年，威科醫療健康的研究人員在國際期刊《Neurosurgery》上發(fā)布了一篇《2018 年神經(jīng)干細胞移植治療慢性頸脊髓損傷 I 期研究的臨床和安全性結果》長(cháng)達五年隨訪(fǎng)的研究結果。

神經(jīng)干細胞移植治療慢性頸脊髓損傷 I 期研究，長(cháng)達五年的隨訪(fǎng)，患者神經(jīng)損傷水平和運動(dòng)功能改善，患者對該手術(shù)的耐受性良好。

三名患者接受了雙側 NSI-566 植入，并進(jìn)行了長(cháng)達 60 個(gè)月的隨訪(fǎng)，其中包括 ISNCSCI 評分、功能和疼痛調查、肌電圖 (EMG) 和腦運動(dòng)控制評估 (BMCA) 等前瞻性數據收集。

患者神經(jīng)損傷水平和運動(dòng)功能改善：

受試者 0202 是一名 23 歲男性，患有 C7 神經(jīng)系統損傷水平 (NLI)。

• ISNCSCI 評估顯示雙側運動(dòng) (C7-C8) 在 36-60 個(gè)月時(shí)得到改善。
• BMCA 在 42 個(gè)月時(shí)顯示肘部屈曲/伸展 (F/E) 期間右側肱三頭肌出現新的反應。
• EMG 分析在 12 個(gè)月時(shí)發(fā)現右側肱三頭肌出現新的 MUAP。

受試者 0203 是一名 56 歲男性，患有 C6 NLI。

• 細胞移植后長(cháng)達 54 個(gè)月，ISNCSCI 評分無(wú)變化。
• 雙側聳肩時(shí)左斜方肌的 BMCA 記錄和被動(dòng)髖部 F/E 時(shí)左髖內收肌的 BMCA 記錄顯示 12 個(gè)月時(shí)出現新的活動(dòng)。
• 12 個(gè)月時(shí)的 EMG 記錄發(fā)現右三角肌出現新的 MUAP。

受試者 0206 是一名 37 歲男性，患有 C6 NLI。

• 細胞移植后長(cháng)達 60 個(gè)月，ISNCSCI 評分、BMCA 或 EMG 均未見(jiàn)變化。

安全性評估：所有患者對該手術(shù)的耐受性良好，植入 NSI-566 未導致嚴重不良事件。

結論： NSI-566 移植治療脊髓損傷5年隨訪(fǎng)內，患者神經(jīng)損傷水平和運動(dòng)功能改善得到改善，植入 NSI-566 未導致嚴重不良事件。可以達到神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷長(cháng)期療效的目標。

2024年12月17日，加州大學(xué)圣地亞哥分校醫學(xué)院研究人員在國際期刊《Cell Reports Medicine》上發(fā)表了一篇關(guān)于《神經(jīng)干細胞移植治療慢性胸椎脊髓損傷的單中心 I 期臨床研究的長(cháng)期臨床和安全性結果》的研究。

神經(jīng)干細胞移植治療慢性胸椎脊髓損傷的單中心 I 期臨床研究5年的隨訪(fǎng)結果，患者神經(jīng)水平、疼痛癥狀、神經(jīng)生理反應以及患者活動(dòng)功能改善。

神經(jīng)水平改善

神經(jīng)系統反應

體格檢查顯示兩名患者的神經(jīng)損傷水平 (NLI)、運動(dòng)評分和感覺(jué)評分均有所改善。與細胞移植兩年后的神經(jīng)系統評分相比，5 名受試者 001 的改善水平從兩年時(shí)的 2 個(gè)水平（改善）下降到五年時(shí)的?? 1 個(gè)水平。受試者 010 的改善在兩年和五年時(shí)均保持穩定在 1 個(gè)水平的神經(jīng)系統改善。

停止免疫抑制治療

在所有四名受試者中，移植后 12 周停用他克莫司和霉酚酸酯。受試者拒絕在植入后進(jìn)行額外的輸血或血液制品，當 12 個(gè)月和 18 個(gè)月出現類(lèi)似的抗 HLA 抗體結果時(shí)，排除了旁觀(guān)者免疫反應。結論是患者體內存在的免疫反應與 NSC 治療無(wú)關(guān)。

疼痛癥狀改善

疼痛和脊髓獨立性測量

四名患者中的兩名（001 和 006）術(shù)后疼痛評分總體下降，包括過(guò)渡區不適和異常性疼痛、手術(shù)部位疼痛以及其他部位的神經(jīng)性疼痛和傷害性疼痛。

患者 008 的疼痛略有增加，患者 010 的疼痛評分基本保持不變。三名患者（001、006 和 010）的生活質(zhì)量 SCIM 評分沒(méi)有顯著(zhù)變化?；颊?008 因骶骨潰瘍在 30 個(gè)月時(shí)發(fā)生 SAE，SCIM 評分大幅下降。

影像學(xué)評估中損傷部位未見(jiàn)并發(fā)癥

通過(guò) MRI 和 DTI 成像評估動(dòng)態(tài)反應

在 NSC 注射后，沒(méi)有放射學(xué)證據表明出現即時(shí)或延遲并發(fā)癥，包括術(shù)后即時(shí)或隨訪(fǎng)成像中沒(méi)有出現新的脊髓或軟組織水腫區域、增強或腫脹或積液。在純解剖或擴散張量序列中均未觀(guān)察到脊髓脊髓軟化癥的可見(jiàn)形態(tài)變化。

在所有四名患者中，彌散張量成像 (DTI) 成像顯示在損傷部位和損傷部位的前端/尾部脊髓束外觀(guān)穩定，但未顯示重塑或纖維束造影改善的廣泛證據。

神經(jīng)生理反應以及患者活動(dòng)功能改善

受試者 001（T8 水平損傷）

• EMG 顯示移植后四周左 T9 和右 T10 腹直肌和椎旁肌有活動(dòng)。
• 27 個(gè)月時(shí)，雙側 T10 椎旁活動(dòng)改善為更顯著(zhù)。
• BMCA 還顯示 27 個(gè)月時(shí)下肢肌肉對強化動(dòng)作有了新發(fā)展的反應。
• 60 個(gè)月時(shí)，記錄到右側脛骨前肌和右腳趾有持續的 EMG 活動(dòng)，針刺 EMG 也顯示左側 T11 和 T12 雙側腹直肌有了新的自主控制。

受試者 006（T7 水平損傷）

• 2 個(gè)月的 EMG 分析顯示右側腹直肌和雙側 T6 至 T8 椎旁肌出現了新的自主活動(dòng)。
• 移植后 18 個(gè)月，患者在雙側 T9 處插入 EMG 針頭時(shí)出現了感覺(jué)。
• 從 36 到 54 個(gè)月，新的 EMG 分析顯示 T10 雙側腹直肌和 T10–T11 椎旁肌的控制得到改善。
• 在 60 個(gè)月時(shí)，BMCA 顯示下肢對強化操作產(chǎn)生了新出現的肌肉反應。

移植后 6 到 36 個(gè)月，受試者 010（T5 損傷水平）繼續在 T7 右側淺表椎旁肌中顯示 EMG 活動(dòng)，BMCA 在 42 個(gè)月時(shí)顯示下肢對強化操作產(chǎn)生了新出現的肌肉反應。

結論：兩名受試者在移植后五年有持久的肌電圖量化神經(jīng)系統改善證據以及神經(jīng)運動(dòng)和感覺(jué)評分增加，可以達到神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的長(cháng)期療效的目標

長(cháng)期安全性的評估

這是一項 1 期前瞻性、開(kāi)放標簽、非盲、非隨機、美國食品藥品管理局 (FDA) 批準的臨床試驗 (NCT02354625)，旨在評估移植 ahSC 對慢性 SCI 患者的安全性。接受試驗后，參與者連續 10 個(gè)月參與現場(chǎng)研究活動(dòng)，并在移植后繼續接受 5 年的監測。

結論：在整個(gè)研究過(guò)程中，八名參與者共記錄了 54 起不良事件。沒(méi)有嚴重不良事件。十四起不良事件肯定或可能與研究程序有關(guān)，并與運動(dòng)和康復訓練（皮膚擦傷和吊帶刺激、肌肉或關(guān)節疼痛）或移植手術(shù)（頭痛、惡心、感覺(jué)減退）有關(guān)。泌尿道感染和皮膚損傷最為常見(jiàn)，這與慢性 SCI 人群所經(jīng)歷的問(wèn)題一致。可以達到神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷長(cháng)期安全性的目標。

影響神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的因素有哪些

細胞來(lái)源與分化能力

• ?內源性NSCs：存在于脊髓中央管室管膜區，激活后可遷移至損傷部位，但再生能力有限且易分化為星形膠質(zhì)細胞形成瘢痕。
• ?外源性NSCs：包括胚胎來(lái)源（倫理爭議大）、誘導多能干細胞（iPSCs）分化或體細胞直接轉分化（iNSCs）。iNSCs通過(guò)轉錄因子重編程生成，繞過(guò)多能狀態(tài)，降低致瘤風(fēng)險。
• ?基因修飾NSCs：通過(guò)CRISPR等技術(shù)增強神經(jīng)營(yíng)養因子（如BDNF、GDNF）分泌或抵抗炎癥因子，動(dòng)物模型中可提升軸突再生率30%-50%。

移植策略

• ?病灶內注射：直接靶向損傷區域，但需開(kāi)顱或椎板切除，創(chuàng )傷大且細胞存活率僅10%-20%。
• ?鞘內/腦脊液注射：經(jīng)腰椎穿刺注入蛛網(wǎng)膜下腔，細胞可隨腦脊液擴散至全中樞神經(jīng)系統，操作簡(jiǎn)便但靶向性差。
• ?靜脈注射：非侵入性但入脊髓效率低（<5%），需多次輸注維持療效。

患者個(gè)體差異

損傷程度與病程階段

• 不完全性損傷（AIS分級C-D級）患者神經(jīng)通路保留較多，運動(dòng)功能恢復概率比完全性損傷高3-5倍。
• ?窗口期選擇：亞急性期（損傷后7-14天）移植效果最佳，此時(shí)炎癥減輕且瘢痕未完全形成，細胞存活率比急性期高60%。

年齡與遺傳背景

• 年輕患者（<50歲）因神經(jīng)可塑性強，UPDRS評分改善幅度可達30%-40%，而老年患者需更高劑量或聯(lián)合治療。
• 攜帶Nogo受體（NgR）基因變異者可能對NSCs響應較弱，需結合基因檢測定制方案.

神經(jīng)干細胞移植治療脊髓損傷的療效受細胞質(zhì)量、移植策略、宿主微環(huán)境等多因素協(xié)同影響。未來(lái)需突破基因編輯精準調控、生物材料-細胞復合體開(kāi)發(fā)及個(gè)體化治療方案的優(yōu)化。

總結

綜上所述，神經(jīng)干細胞移植為脊髓損傷治療開(kāi)辟了新路徑，其長(cháng)期安全性已得到初步驗證，且對脊髓損傷患者的療效顯著(zhù)。隨著(zhù)2025年干細胞技術(shù)的突破及更大規模III期試驗的推進(jìn)，希望這一療法在未來(lái)5-10年內成為臨床常規選項。

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參考資料：

1.https://journals.lww.com/neurosurgery/abstract/2025/04001/2018_clinical_and_safety_outcomes_from_a_phase_i.627.aspx

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3.Gant KL, Guest JD, Palermo AE, Vedantam A, Jimsheleishvili G, Bunge MB, Brooks AE, Anderson KD, Thomas CK, Santamaria AJ, Perez MA, Curiel R, Nash MS, Saraf-Lavi E, Pearse DD, Widerstr?m-Noga E, Khan A, Dietrich WD, Levi AD. Phase 1 Safety Trial of Autologous Human Schwann Cell Transplantation in Chronic Spinal Cord Injury. J Neurotrauma. 2022 Feb;39(3-4):285-299. doi: 10.1089/neu.2020.7590. Epub 2021 May 3. PMID: 33757304; PMCID: PMC9360180.

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