慢性脊髓損傷 (SCI) 是一種破壞性疾病，會(huì )導致嚴重的神經(jīng)功能障礙和社會(huì )負擔。它繼續根據癥狀進(jìn)行管理，并且沒(méi)有為其治療設計出真正的治療策略。在實(shí)驗性SCI模型中用于治療慢性SCI的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞 (NSCs/NPC) 不僅可以替代丟失的細胞并使損傷部位的軸突再生，還可以支持它們的生長(cháng)并提供神經(jīng)保護因子。目前，世界范圍內正在進(jìn)行多項使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞的臨床研究。神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞也有可能分化成所有三種神經(jīng)膠質(zhì)細胞譜系，以再生神經(jīng)回路、使脫髓鞘的軸突脫髓鞘并為內源性細胞提供營(yíng)養支持。

介紹

嚴重的創(chuàng )傷性脊髓損傷 (SCI) 會(huì )破壞長(cháng)的下行和上行神經(jīng)纖維以及白質(zhì)束的定向神經(jīng)膠質(zhì)框架，從而導致運動(dòng)、感覺(jué)和自主功能的喪失。隨后反應性組織疤痕和囊性空洞的形成導致軸突再生生長(cháng)的分子和物理障礙的發(fā)展以及慢性 SCI 的長(cháng)期神經(jīng)功能缺陷。

據估計，全世界每年有250,000至500,000人受到SCI影響。得益于旨在防止SCI造成衰弱的長(cháng)期影響的計劃，許多受影響的人仍然健康且富有成效。雖然這些護理方面的進(jìn)步是巨大的，但仍然迫切需要可以改善長(cháng)期脊髓損傷患者修復過(guò)程和康復的治療方法。盡管進(jìn)行了廣泛的研究，但尚未開(kāi)發(fā)出有效的治療方法來(lái)修復慢性SCI。

各種細胞群可用于治療SCI實(shí)驗模型中的慢性SCI。目前世界各地正在進(jìn)行多項使用干細胞的臨床試驗。在這些試驗中，使用外源性神經(jīng)干細胞 (NSC) 的療法似乎特別有前途，因為這些細胞能夠分化成所有三種神經(jīng)膠質(zhì)細胞譜系，從而允許神經(jīng)回路再生、裸露軸突脫髓鞘和內源性細胞的營(yíng)養支持。

本文討論了在未來(lái)十年內具有最大轉化潛力的關(guān)鍵神經(jīng)干細胞和神經(jīng)祖細胞 (NSC/NPC) 技術(shù)。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞的特征

神經(jīng)干細胞是自我更新的多能細胞，最初產(chǎn)生放射狀神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞，在胚胎發(fā)育過(guò)程中產(chǎn)生所有動(dòng)物神經(jīng)系統的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。一些神經(jīng)祖細胞干細胞保留在成年脊椎動(dòng)物大腦的高度受限區域，以在整個(gè)生命過(guò)程中產(chǎn)生神經(jīng)元。NSC的主要特征在于它們能夠分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞。

神經(jīng)祖細胞是中樞神經(jīng)系統的祖細胞，它們產(chǎn)生存在于中樞神經(jīng)系統中的膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元細胞類(lèi)型。NPC不會(huì )生成非神經(jīng)細胞。相反，NPC可以通過(guò)胚胎干細胞或 iPSC的分化在體外產(chǎn)生，它們源自成年成纖維細胞或血細胞。NPC移植到受傷的脊髓后可能分化為神經(jīng)細胞，以替代丟失或受損的細胞，提供營(yíng)養支持，恢復連通性，并促進(jìn)再生。

NSC是多能細胞，可以無(wú)限地自我更新和增殖，產(chǎn)生最終分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞的后代細胞。NSC的非干細胞后代稱(chēng)為NPC。與NSC不同，NPC具有增殖和分化為多種細胞類(lèi)型的能力。因此，它們可以是單能的、雙能的或多能的。與干細胞不同，NPC的顯著(zhù)特征是其有限的增殖能力和無(wú)法自我更新。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的細胞療法

基于細胞的慢性SCI治療的兩個(gè)主要目標是替換丟失或受傷的細胞，如神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細胞，并為細胞提供支持或增強病變內細胞提供神經(jīng)保護和促進(jìn)再生能力的微環(huán)境。神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞有能力在損傷部位替換丟失的細胞并使軸突再生髓鞘，并為它們提供支持性生長(cháng)和神經(jīng)保護因子。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞可分化為神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞。移植的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞在慢性SCI損傷中存活，空腔減少并促進(jìn)軸突再生。此外，分化的少突膠質(zhì)細胞促進(jìn)軸突的髓鞘再生。分化的運動(dòng)神經(jīng)元和中間神經(jīng)元在宿主細胞和移植細胞之間形成新的神經(jīng)元回路，以形成新的突觸連接。還支持分化的星形膠質(zhì)細胞提供新的血管化和支持性生長(cháng)/神經(jīng)保護因子。

有關(guān)神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞治療慢性脊髓損傷的實(shí)驗和臨床研究

2022年12月搜索了PubMed/Medline數據庫 [搜索策略：“（神經(jīng)干細胞）OR（神經(jīng)祖細胞）AND（慢性 SCI）”]。SCI后4周內關(guān)于細胞移植的文章被排除在分析之外，關(guān)于其他形式的沒(méi)有神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞的細胞移植的文章以及那些缺乏描述運動(dòng)功能恢復結果的文章也是如此。總共初步確定了184篇文章，并根據上述標準最終選擇了16篇文章。綜述10篇，臨床移植6篇（表1，表2)。

表1：神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床試驗

作者，年份	研究題目	細胞移植時(shí)機	受傷部位	細胞療法	細胞來(lái)源	給藥途徑	組合	結果
柯蒂斯等人，2018 年	神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的首次人體 I 期研究	慢性的	Th2-T12	神經(jīng)干細胞 (NSI-566)	人體脊髓	移植到受傷的脊髓中		移植到患者脊柱損傷部位的NSI-566可以安全地進(jìn)行。
列維等人，2019 年	慢性頸椎脊髓損傷人神經(jīng)干細胞移植多中心研究的臨床結果	慢性（4-24 個(gè)月）	C5-7	神經(jīng)干細胞 (HuCNS-SC) ?	人腦	移植到受傷的脊髓髓內 徒手（手動(dòng)）移植		隊列 I 和隊列 II 在接受治療的參與者中表現出上肢運動(dòng)評分 (UEMS) 和力量、敏感性和握力分級重新定義評估 (GRASSP) 運動(dòng)增益的趨勢。
列維等人，2018 年	慢性頸胸脊髓損傷中人神經(jīng)干細胞髓內移植的新出現安全性	慢性的	C5-7 Th2-T12	神經(jīng)干細胞 (HuCNS-SC) ?	人腦	移植到受傷的脊髓髓內 徒手（手動(dòng)）移植		手動(dòng)注射技術(shù)是安全可行的。
Ghobrial 等人，2017年	人類(lèi)神經(jīng)干細胞移植治療慢性頸椎脊髓損傷：II 期臨床試驗 12個(gè)月時(shí)的功能結果	慢性的	頸椎/ 胸椎	神經(jīng)干細胞 (HuCNS-SC) ?	人腦	移植到受傷的脊髓髓內 徒手（手動(dòng)）移植		整體平均功能結果測量的改進(jìn)。
Moviglia 等人，2009年	細胞聯(lián)合療法治療慢性脊髓損傷患者臨床效果病例報告	慢性的	頸椎/ 胸椎	自體神經(jīng)干細胞		供血動(dòng)脈輸液	骨髓單個(gè)核細胞 效應T細胞	八名患者中有五名從 ASIA A演變?yōu)锳SIA D。
Moviglia 等人，2006年	慢性脊髓損傷細胞治療聯(lián)合方案。 2例患者電功能恢復報告	慢性的	頸椎/ 胸椎	自體神經(jīng)干細胞	骨髓間充質(zhì)干細胞	供血動(dòng)脈輸液	神經(jīng)康復	對慢性脊髓損傷的修復有效。

表2：神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷文獻綜述

作者，年份	研究題目
Yousefifard 等人，2016 年	用于脊髓損傷治療的神經(jīng)干/祖細胞移植；系統回顧和薈萃分析
普拉特等人，2020 年	脊髓損傷干細胞臨床試驗：美國研究簡(jiǎn)評
金等, 2016	神經(jīng)祖細胞移植治療慢性脊髓損傷
Vancamp 等人，2020 年	甲狀腺激素和神經(jīng)干細胞：修復大腦和脊髓損傷后的潛力
萊恩等人，2017 年	提高脊髓損傷后神經(jīng)祖細胞移植的治療效果
簡(jiǎn)而言之，2012	慢性脊髓損傷中的人類(lèi)神經(jīng)干細胞
Tsuji 等人，2019	簡(jiǎn)明回顧：為基于誘導多能干細胞的脊髓損傷干預的首次人體研究奠定基礎
Dalamagkas 等人，2018 年	慢性脊髓損傷的轉化再生療法
Nagoshi 等人，2020 年	使用 iPSC 技術(shù)對脊髓損傷進(jìn)行再生治療
鈴木和酒井，2021 年	慢性脊髓損傷干細胞治療的當前概念

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞治療慢性脊髓損傷的臨床研究

我們展示了納入的慢性SCI臨床研究的特征表1。移植的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞是自體NSI-566和HuCNS-SC?細胞。細胞來(lái)源是骨髓間充質(zhì)干細胞 (MSC) 以及來(lái)自人脊髓和大腦的細胞。所有的文章都表明，在患者脊髓損傷部位移植神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞是可以安全進(jìn)行的。

此外，包括徒手移植和在供血動(dòng)脈內輸注在內的注射技術(shù)是安全可行的。一份病例報告顯示，八名患者中有五名從ASIA（美國脊髓損傷協(xié)會(huì )）A 級演變?yōu)?ASIA D。據報道，注射 HuCNS-SC^?細胞可改善總體平均功能結果指標。

神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞治療慢性脊髓損傷的文獻總結

我們列出了關(guān)于神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的評論文章表2。這些文章回顧了許多治療慢性SCI的治療方法，許多研究報告說(shuō)，細胞移植在重建受損脊髓的結構方面提供了最大的希望。大多數正在進(jìn)行的臨床試驗都是針對急性至亞急性SCI；然而，有幾個(gè)也包括慢性期表2。一些文章表明，移植的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞具有很強的分化成神經(jīng)細胞的能力，并且保留了生長(cháng)因子和再生分子的分泌功能。然而，有兩篇文章指出，僅移植神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞后運動(dòng)功能的恢復相當困難。幾篇評論文章提到，除了慢性脊髓損傷中的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞移植外，聯(lián)合治療可能是使用藥物管理和康復的適當策略。

目前神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞治療慢性脊髓損傷的主要問(wèn)題所在

一些論文回顧了源自人類(lèi)iPSC的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞的安全問(wèn)題及其解決方案。主要的安全問(wèn)題是腫瘤形成的風(fēng)險。一篇文章列出了提高源自人類(lèi)iPSC的神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞安全性所涉及的五個(gè)關(guān)鍵問(wèn)題。

• 第一，不要使用基因不穩定的人類(lèi) iPSC；
• 第二，防止未分化的多能細胞污染；
• 第三，防止祖細胞轉化為腫瘤；
• 第四，盡量減少分化抗性異常細胞增殖的風(fēng)險；
• 第五，移植后去除任何異常細胞。

目前正在進(jìn)行的針對使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞移植治療慢性脊髓損傷的臨床試驗

我們列出了目前正在進(jìn)行的針對慢性SCI的臨床試驗，這些試驗使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞表3。所有正在進(jìn)行的臨床試驗都是在臨床前研究取得良好結果的基礎上開(kāi)始的。在慢性SCI中，目前正在進(jìn)行1期和2期研究，以使用含有產(chǎn)物的自體新鮮干細胞或MSC移植神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞。只有NCT02688049研究將NeuroRegen支架移植到 NSCs/NPCs。

表3：目前正在進(jìn)行的臨床試驗針對使用神經(jīng)干/神經(jīng)祖細胞移植治療慢性脊髓損傷 ( https://www.clinicaltrials.gov/ )。

標識符	研究題目	階段	受試者 （參加者）	細胞療法	給藥途徑	組合
NCT04205019	脊髓損傷中的安全干細胞	階段1	10	Neuro-Cells（自體新鮮干細胞產(chǎn)品）	鞘內
NCT02688049	NeuroRegen Scaffold ?聯(lián)合干細胞 修復慢性脊髓損傷	第一階段 第二階段	30	具有間充質(zhì)干細胞的神經(jīng)干細胞	移植到受傷的脊髓中	神經(jīng)再生支架
NCT01772810	人脊髓源性神經(jīng)干細胞移植治療慢性脊髓損傷的安全性研究	階段1	8個(gè)	人脊髓來(lái)源的神經(jīng)干細胞	手術(shù)植入

結論

目前，許多臨床和實(shí)驗研究在慢性脊髓損傷中神經(jīng)干/祖細胞治療的功能改善方面顯示出積極的結果。人類(lèi)慢性脊髓損傷試驗仍然存在一些固有的局限性。然而，在基礎研究和臨床試驗中已經(jīng)報道了有希望的結果。我們相信，神經(jīng)干/祖細胞療法將在不久的將來(lái)為慢性脊髓損傷患者提供所需的徹底治療。

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