2019-2024年期間干細胞治療1型糖尿病的臨床研究進(jìn)展

本篇文章主要總結近五年國內外干細胞治療1型糖尿病的臨床研究進(jìn)展。

2019年干細胞治療1型糖尿病的臨床案例

2019年，美國《時(shí)代》周刊將干細胞治療糖尿病納入改變未來(lái)十大醫療的12大創(chuàng )新發(fā)明列表中。

2019年，國家期刊雜志《CHRISMED 健康與研究雜志》發(fā)表了一篇利用自體間充質(zhì)干細胞治療1型糖尿病的臨床案例報告，本報告描述了一名17歲女性患者的病例，該患者的血糖水平波動(dòng)且糖基化血紅蛋白高，對常規療法沒(méi)有反應。

根據我們的觀(guān)察，在接受自體間充質(zhì)干細胞治療1年后，患者在繼續飲食和運動(dòng)方案的同時(shí)，血糖水平控制得到改善，總體健康狀況也得到改善?；颊邔σ葝u素的需求也逐漸減少，隨后可以停止使用胰島素。因此，我們推測，自體MSC的給藥可能導致胰腺再生，并對抗胰島細胞抗體產(chǎn)生輔助免疫調節作用。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 具有免疫調節和促血管生成特性，可能有助于阻止β細胞破壞。此外，MSC可以保留殘留的β細胞質(zhì)量并促進(jìn)內源性β細胞再生。這些細胞能夠分化為對葡萄糖有反應的胰島素分泌細胞，使其成為治療和預防1型糖尿病并發(fā)癥的理想候選者。

2020年干細胞治療1型糖尿病的臨床案例

2020年8月19日，美國Salk研究人員在《Nature》上發(fā)布了一項重要研究成果：研究人員利用干細胞技術(shù)，成功制造出了第一批能夠躲避免疫系統的人類(lèi)胰島素分泌胰腺細胞簇，這些“免疫保護”細胞簇一旦移植到人體內，患者無(wú)需再服用免疫抑制藥物，這為治療1型糖尿病患者帶來(lái)了新曙光。

2020年10月10日，四川大學(xué)華西醫院在《糖尿病研究雜志》發(fā)表了一篇干細胞治療1型糖尿病的療效和安全性：最新的系統評價(jià)和薈萃分析綜述。

方法：我們系統地檢索了Medline、EMBASE、Cochrane臨床研究中心注冊庫、ClinicalTrials.gov、Web of Science、萬(wàn)方數據、中國知網(wǎng)、維普數據庫和中國生物醫學(xué)文獻數據庫（SinoMed）中2019年3月19日之前發(fā)表的相關(guān)研究，研究結果包括血糖控制參數（即糖化血紅蛋白（HbA1c）水平和胰島素劑量）、β細胞功能（即空腹C肽水平和C肽濃度曲線(xiàn)下面積（AUCC））和不良事件的相對風(fēng)險。使用RevMan 5.3和Stata 12.0進(jìn)行統計學(xué)分析。

結果：最終共納入5個(gè)隨機對照試驗（RCT）和8個(gè)非隨機同期對照試驗（NRCCT），共396例受試者，被納入薈萃分析。在RCT中，干細胞治療可顯著(zhù)降低HbA1c水平，提高空腹C肽水平。干細胞治療還可減少治療后6個(gè)月的胰島素用量。NRCCT也得到了一致的結果。此外，RCTs顯示干細胞治療不會(huì )增加胃腸道癥狀的相對風(fēng)險和感染。然而，NRCCTs顯示干細胞治療增加了胃腸道癥狀的相對風(fēng)險。

結論：針對1型糖尿病的干細胞療法可改善血糖控制和β細胞功能，而不會(huì )增加嚴重不良事件的風(fēng)險。干細胞療法還可能在短期內（3-6個(gè)月）減少胰島素劑量。

2021年干細胞治療1型糖尿病的臨床案例

2021年10月18日，總部位于波士頓的福泰制藥公司(Vertex Pharmaceuticals Incorporated)宣布，在麻省總醫院進(jìn)行的VX-8801/2期臨床試驗中的首例1型糖尿病患者（T1D）獲得積極數據。

在接受單劑治療后第90天時(shí)，這名1型糖尿病患者恢復了胰島素生產(chǎn)，并且將每天胰島素使用量減少91%，血糖控制得到顯著(zhù)改善。報道指出，這是首次試驗數據證實(shí)這一細胞療法可顯著(zhù)恢復T1D患者的胰島細胞功能。

在這項研究中，受試患者40年前被診斷為T(mén)1D，并具有胰島素依賴(lài)性。在治療前的一年里，這位患者有五次嚴重的、可能危及生命的低血糖。在接受VX-880之前，患者每天服用34單位的胰島素，并且沒(méi)有檢測到空腹和刺激的c肽水平。這表明病人沒(méi)有自己產(chǎn)生胰島素。

患者接受了單次注射VX-880，劑量為目標劑量的一半，同時(shí)接受免疫抑制治療。用藥后多項指標均有顯著(zhù)改善，包括空腹和刺激的c肽增加，血糖控制改善。減少了對醫用胰島素的需求，治療的耐受性良好。

Vertex公司細胞和遺傳療法執行副總裁兼首席執行官Bastiano Sanna表示:“從第一個(gè)使用VX-880治療的患者身上獲得的結果是前所未有的?！白屵@些結果真正引人注目的是，它們是在目標劑量的一半的情況下實(shí)現的?！半m然還處于早期階段，但這些結果支持了我們VX-880臨床研究的繼續進(jìn)展，以及未來(lái)使用我們封裝的胰島細胞的研究，這有可能實(shí)現在不需要免疫抑制的情況下使用?！?/p>

試驗結果分析

1、患者通過(guò)肝門(mén)靜脈輸注與標準免疫抑制劑同時(shí)給予治療藥物的一半靶劑量。然后在90天內測量空腹c肽、糖化血紅蛋白和7天平均每日胰島素劑量?？崭筩肽在治療后很快被記錄，并在第90天迅速增加。糖化血紅蛋白和每日胰島素劑量也隨時(shí)間下降。

2、采用混合膳食耐受試驗(MMTT)定量c肽水平，在基線(xiàn)和第90天評估胰島細胞功能。MMTT是胰島素產(chǎn)生的直接標志?？崭购褪艽碳さ腸肽水平在基線(xiàn)時(shí)無(wú)法檢測到，這意味著(zhù)沒(méi)有內源性胰島素產(chǎn)生。

3、接受治療后第90天，c肽為280 pmol/L，表明基礎胰島素生產(chǎn)恢復。MMTT刺激后，其峰值為560 pmol/L，表明治療恢復了葡萄糖反應性胰島素的產(chǎn)生。

4、第90天，糖化血紅蛋白從基線(xiàn)的8.6%改善到7.2%。每日胰島素劑量從治療前的每天34個(gè)單位降至第90天檢查時(shí)的7天內平均每天2.9個(gè)單位。每天外源性胰島素的使用減少了91%。

同年，2021年，南京市鼓樓醫院內分泌科朱大龍教授團隊，在Stem Cell Research & Therapy發(fā)表了《臍帶間充質(zhì)干細胞在1型糖尿病的 治療：一項開(kāi)放、非隨機、平行對照臨床試驗》。

53例（成人33，青少年20）1型糖尿?。═1DM）患者參與該研究。MSCs（間充質(zhì)干細胞）組27例接受治療，對照組26例。MSCs組劑量，1×10⁶/kg，靜脈輸注2次，間隔3個(gè)月。

隨訪(fǎng)1年，11名（11/27，40.7%）MSCs受試者組的達到臨床緩解，顯著(zhù)高于對照組（3/26，11.5%）。其中3名MSCs治療的成年人實(shí)現不依賴(lài)胰島素，并在3-12個(gè)月內保持不使用胰島素，而對照組沒(méi)有。MSCs無(wú)嚴重不良反應。研究提示，對于新發(fā)1型糖尿病患者，重復1次回輸MSCs是安全的，可能有利于保護胰島β細胞的功能。

2022年干細胞治療1型糖尿病的臨床案例

2022年，發(fā)表在《Cell Stem Cell》雜志上的研究讓I型糖尿病患者的治愈成為可能。由干細胞分化培養而來(lái)的胰島細胞在26名1型糖尿病患者體內分泌了胰島素。這個(gè)里程碑的成果無(wú)疑為成千上萬(wàn)名1型糖尿病患者帶來(lái)了希望。

溫哥華總醫院糖尿病中心主任Thompson博士表示，“干細胞讓1型糖尿病患者治愈成為可能。這項研究是一項重大的科學(xué)突破，通過(guò)最先進(jìn)技術(shù)幫助1型糖尿病患者找到了治愈方法?！?/strong>

2022年，在美國糖尿病協(xié)會(huì )(ADA)的年度科學(xué)會(huì )議上，制藥公司Vertex再次公布了其在研干細胞產(chǎn)品VX-880治療1型糖尿病的1/2期多中心、單臂、開(kāi)放臨床試驗中首批兩名患者的詳細隨訪(fǎng)數據，引起不小轟動(dòng)。

第一例患者是一名患有1型糖尿病40多年的64歲男性，治療后9個(gè)多月，他的糖化血紅蛋白（HbA1c）處于正常范圍，已經(jīng)無(wú)需使用任何外源性胰島素。

第二例是一名患有1型糖尿病10.7年的35歲女性，治療后5個(gè)月，胰島素使用量減少了30%，血糖處于正常范圍內的時(shí)間顯著(zhù)增加。值得一提的是，兩名患者都只接受了VX-880目標劑量的一半。

2023年干細胞治療1型糖尿病的臨床研究進(jìn)展

2023年7月，北大干細胞研究中心與天津市第一中心醫院合作，成功完成了國際首例1型糖尿病受試者化學(xué)重編程誘導多潛能干細胞分化的胰島細胞移植手術(shù)。

在獲得國家衛生健康委干細胞臨床研究備案的基礎上，天津市第一中心醫院與北京大學(xué)干細胞中心通力合作，成功完成國際首例1型糖尿病受試者化學(xué)重編程誘導多潛能干細胞（CiPSC）分化的胰島樣細胞移植手術(shù)。這也標志著(zhù)天津市第一中心醫院正式成為可以開(kāi)展干細胞臨床研究的備案機構。

該治療技術(shù)有望成為徹底治愈1型糖尿病的理想方案。

受試者是一位病史長(cháng)達11年的1型糖尿病患者，在接受細胞移植當天便恢復了正?；顒?dòng)，并且胰島細胞存活良好。移植后第10天，患者血糖穩定，每日胰島素需要量已經(jīng)降低至移植前的一半。該治療技術(shù)有望成為徹底治愈1型糖尿病的理想方案。

2023年10月2日，萬(wàn)眾矚目的2023年第59屆歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì )年會(huì )（EASD）于德國漢堡正式拉開(kāi)帷幕。本屆大會(huì )匯集來(lái)自全球各地的專(zhuān)家、學(xué)者和醫護人員，共同探討最新的科學(xué)研究成果、臨床實(shí)踐經(jīng)驗和未來(lái)發(fā)展趨勢。

會(huì )上，來(lái)自多倫多大學(xué)Ajmera移植中心胰腺和胰島細胞移植外科主任Trevor W.Reichman教授分享了VX-880治療1型糖尿?。═1D）的最新研究進(jìn)展——6名接受VX-880治療的T1D患者血糖控制（HbA1c、TIR）均得到顯著(zhù)改善，其中3名完全擺脫了外源性胰島素，重歸正常生活！

2023年11月底發(fā)表在《Nature Biotechnology》的一項基于干細胞的新療法的試驗取得了令人鼓舞的結果，這種療法可以調節血糖水平，減少每日胰島素注射的需要。

這是第一次，一種基于干細胞的裝置可以減少一些1型糖尿病患者的胰島素用量。隨著(zhù)這種方法的進(jìn)一步完善，我們找到一種可以完全消除每日胰島素注射需求的療法只是時(shí)間問(wèn)題。

2023年11月27日，UBC News發(fā)表了哥倫比亞大學(xué)主導的“干細胞治療1型糖尿病”的臨床研究結果。參與試驗的共有10名1型糖尿病患者，通過(guò)向患者皮下植入“VC-02”，以替代1型糖尿病患者缺乏的胰島β細胞?！癡C-02”為一種小型醫療植入物，其內含有數百萬(wàn)個(gè)培養好的胰島細胞（包含源自多能干細胞系的β細胞），植入后有望提供長(cháng)期、穩定的胰島素供應，以達到基本實(shí)現健康胰腺血糖調節功能的美好愿景。

隨訪(fǎng)顯示，植入治療6個(gè)月后，有3名患者出現明顯的胰島素產(chǎn)生標志，并且療效維持了1年之久，外部胰島素注射量也減少了。其中一例的胰島素注射量更是減少了44%，效果顯著(zhù)，達到目標血糖范圍的時(shí)間從55%增加至85%。

2024年干細胞治療1型糖尿病的臨床研究進(jìn)展

2024年2月21日，武漢科技大學(xué)天佑醫院內分泌科在國際期刊雜志《細胞和組織儲存》發(fā)表了一篇間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療1型糖尿病的療效：系統評價(jià)的文獻綜述。

目的：研究間充質(zhì)基質(zhì)細胞治療1型糖尿病的療效。

方法：截至2023年7月，在PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library數據庫中檢索了有關(guān)間充質(zhì)基質(zhì)細胞對T1D的影響的文章。通過(guò)引文手動(dòng)搜索其他相關(guān)研究。評估了HbA1c、FBG、PBG、胰島素需求和C肽。使用ROB 2.0和ROBINS-I工具評估偏倚風(fēng)險。納入了6項RCT和8項nRCT。在納入的14項研究中，兩項評估了BM-MSC，三項評估了UC-MSC，五項評估了AHSCT，兩項評估了CB-SC，兩項評估了UC-SC加aBM-MNC。

結果：在隨訪(fǎng)結束時(shí)，十項研究發(fā)現間充質(zhì)基質(zhì)細胞改善了T1D的血糖結果，而其余四項研究未顯示顯著(zhù)改善。研究結果支持了利用間充質(zhì)基質(zhì)細胞對1型糖尿病患者產(chǎn)生積極影響的觀(guān)點(diǎn)。

2024年4月30日，海軍軍醫大學(xué)第二附屬醫院（上海長(cháng)征醫院）殷浩教授團隊聯(lián)合中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng )新中心程新教授團隊，在《細胞發(fā)現》（Cell Discovery）發(fā)表研究成果。

這是國際上首次利用干細胞來(lái)源的自體再生胰島移植，成功治愈胰島功能?chē)乐厥軗p糖尿病的病例報道，目前該患者已徹底脫離胰島素長(cháng)達33個(gè)月。

2024年9月20日，天津市第一中心醫院沈中陽(yáng)、王樹(shù)森研究組，北京大學(xué)昌平實(shí)驗室鄧宏魁研究組聯(lián)合在行業(yè)期刊《細胞》上發(fā)表了一篇關(guān)于‘1型糖尿病患者腹部前直肌鞘下化學(xué)誘導多能干細胞來(lái)源的胰島移植’的臨床試驗結果。

該試驗評估了在腹部前直肌鞘下自體移植化學(xué)誘導的多能干細胞來(lái)源的胰島 (CiPSC胰島) 治療1型糖尿病的可行性。

患者在移植后75天開(kāi)始實(shí)現持續的胰島素獨立性?；颊叩哪繕搜欠秶鷷r(shí)間從基線(xiàn)值的43.18%增加到移植后第4個(gè)月的96.21%，同時(shí)伴有糖化血紅蛋白下降。

此后，患者呈現出穩定的血糖控制狀態(tài)，目標血糖范圍時(shí)間>98%，糖化血紅蛋白在5%左右。 1年后，臨床數據滿(mǎn)足所有研究終點(diǎn)，沒(méi)有出現移植相關(guān)異常的跡象。

該患者的結果令人鼓舞，表明有必要開(kāi)展進(jìn)一步的臨床研究，評估 CiPSC-胰島移植在1型糖尿病中的應用。

干細胞治療1型糖尿病的臨床備案情況

截止2024年11月5日，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療1型糖尿病的臨床研究項目有54項，已完成的有39項。

結論

在過(guò)去的歷史里，糖尿病患者依靠胰島素延續生命，隨著(zhù)再生醫學(xué)的不斷發(fā)展，具有刺激胰腺內源性β細胞再生、改善血糖水平的干細胞療法，逐漸進(jìn)入人們的視野，干細胞療法有望成為糖尿病患者臨床治療的潛在方案。

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