近日，中國淮安市徐州醫科大學(xué)附屬淮安醫院在《科學(xué)報告》期刊發(fā)表了一項干細胞治療原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床案例報告。該試驗的目的是臨床評估脂肪組織干細胞（ADSC）治療原發(fā)性干燥綜合征（pSS）的效果和安全性。在這項的試驗中，臨床報告表明干細胞療法可以在短時(shí)間內緩解口腔和眼睛的干燥，并且有可能改善pSS的主觀(guān)和全身綜合征。

什么是干燥綜合征

干燥綜合征（SS）是一種全身性自身免疫性慢性疾病，以唾液腺、淚腺等外分泌腺功能明顯障礙為特征，表現為持續性口眼干燥。在中國等一些地區，患病率高達5.6%，由于與荷爾蒙變化有關(guān)，女性與男性的比例為9:1。SS過(guò)程還可以擴展到其他幾個(gè)器官和組織，包括肺、腎、血管、皮膚和神經(jīng)系統，這可能會(huì )損害患者的生活質(zhì)量。

pSS發(fā)生在沒(méi)有相關(guān)的系統性自身免疫性疾病的情況下，而繼發(fā)性SS (sSS) 則繼發(fā)于其他自身免疫性疾病，例如系統性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎、間質(zhì)性肺病或間質(zhì)性腎炎。一般來(lái)說(shuō)，sSS是一種伴隨疾病，而主要的自身免疫性疾病是治療決策的決定因素。因此，本試驗的重點(diǎn)是pSS的治療結果。

pSS的臨床表現非常多樣化，其病因尚未完全闡明。動(dòng)物模型中外分泌腺出現大量淋巴細胞浸潤和多種細胞因子表達。因此，主要治療僅限于緩解癥狀和預防并發(fā)癥。全身治療通常無(wú)效并且可能導致嚴重的副作用。在最近的報告中，針對B細胞和T細胞的不同單克隆抗體的特性已得到廣泛研究。然而，據報道，這些市售藥物可能會(huì )誘發(fā)淋巴瘤-胃腸道癥狀或心血管和肺部副作用。因此，某些患者禁用它們。盡管有多種方法，但尚未建立黃金標準，需要新穎、經(jīng)過(guò)充分研究和適當的方法。

近幾十年來(lái)，各種基于動(dòng)物和臨床的方法已成為新型治療方法，有證據表明ADSC移植可能有益于治療自身免疫性疾病。ADSCs是分化的間充質(zhì)干細胞，具有很強的多譜系增殖、抗炎、免疫調節和自我更新的能力。一些研究表明，ADSC可能代表系統性紅斑狼瘡和系統性硬化癥患者的替代治療選擇。ADSC可能是最有前途的細胞類(lèi)型，因為它們是從相對少量的脂肪組織中培養出來(lái)的，并且可以很好地控制給藥次數。

在此背景下，本試驗的主要目的是通過(guò)評估主觀(guān)癥狀、臨床和實(shí)驗室結果來(lái)評估ADSC對pSS患者的安全性和潛在療效。

方法：本研究方案經(jīng)徐州醫科大學(xué)附屬淮安醫院倫理委員會(huì )批準（機構批準號：HEYLL2020325）。已在中國臨床試驗注冊中心注冊（注冊號：ChiCTR2000033420，http://www.chictr.org.cn/，首次注冊日期：2020年5月31日）。在治療前向每位受試者提供書(shū)面知情同意書(shū)。

在這項為期6個(gè)月的隨機、三盲、安慰劑對照臨床試驗中，pSS患者被隨機分為兩組。獲得人口統計學(xué)特征和臨床檢查后，ADSCs組（n=35）患者在雙側腺體局部注射ADSCs，另一組（n=39）患者在三個(gè)時(shí)間點(diǎn)使用安慰劑溶液。對患者進(jìn)行1、3和6個(gè)月的隨訪(fǎng)。每次就診時(shí)，都會(huì )對臨床和實(shí)驗室結果以及主觀(guān)癥狀進(jìn)行研究。共有74名符合納入標準的受試者被分為兩組，最終64名受試者（86.5%）完成了治療和隨訪(fǎng)評估。

概述結果

3個(gè)月后唾液、淚腺分泌明顯改善（P<0.05）。ADSC治療后，從基線(xiàn)到隨訪(fǎng)的組間比較發(fā)現，歐洲抗風(fēng)濕干燥綜合征聯(lián)盟疾病活動(dòng)指數（ESSDAI）有很大改善（P<0.05）。隨訪(fǎng)期間兩組歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì )聯(lián)盟SS患者報告指數（ESSPRI）也存在顯著(zhù)性差異（P<0.05）。部分隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)兩組間IgG、IgM、C3、C4和ESR均顯著(zhù)降低（P<0.05）。在我們的試驗中，ADSCs療法可以在短時(shí)間內緩解口腔和眼睛的干燥，并且有可能改善pSS的主觀(guān)和全身綜合征。

詳細結果

本研究是一項為期6個(gè)月的隨機、三盲、安慰劑對照臨床試驗。2021年8月至2022年9月，本試驗共篩選了97名受試者。符合納入標準的74名受試者被分為兩組。退出試驗的受試者有10名，最終共有64名受試者（94.1%，年齡35至74歲，男性16名，女性48名）完成治療和隨訪(fǎng)評估（圖1）。

表1概述了基線(xiàn)的人口統計和健康狀況信息。同時(shí)進(jìn)行臨床評估并記錄pSS患者的病史（表2）。安慰劑組和ADSC組之間的基線(xiàn)特征沒(méi)有顯著(zhù)差異 ( P>0.05)。

臨床檢查時(shí)，兩組基線(xiàn)和1個(gè)月比較顯示唾液測定和Schirmer I試驗無(wú)顯著(zhù)差異（P>0.05）。但3個(gè)月后，兩組UWS和SWS差異有統計學(xué)意義（P<0.05）。此外，6個(gè)月時(shí)ADSC組UWS有所下降，但與安慰劑組相比未顯示出顯著(zhù)差異（P>0.05）。ADSCs組淚道和LF的平均條帶濕度顯著(zhù)較高（P<0.05）。ADSCs對淚腺的治療效果可能具有更長(cháng)的持續時(shí)間（圖3）。

兩組基線(xiàn)比較顯示ESSDAI存在顯著(zhù)差異。盡管如此，我們還發(fā)現從基線(xiàn)到隨訪(fǎng)的組間比較有很大改善（P<0.05）。在這項試驗中，關(guān)節、皮膚和肌肉領(lǐng)域是導致ESSDAI評分下降的主要原因。同時(shí)，比較ESSPRI的結局，兩組隨訪(fǎng)結果存在顯著(zhù)性差異（P<0.05）（圖4）。

另外，免疫學(xué)指標的實(shí)驗室檢查變化見(jiàn)表3。各時(shí)間點(diǎn)IgA水平均無(wú)顯著(zhù)差異（P>0.05）。兩組間IgG、IgM、C3、C4、ESR均有降低（P<0.05）。值得注意的是，并非所有變化在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都達到統計顯著(zhù)性。

討論

這是一項三盲臨床試驗，旨在探討脂肪間充質(zhì)干細胞治療原發(fā)性干燥綜合征患者的效果。

總的來(lái)說(shuō)，我們的研究結果表明脂肪間充質(zhì)干細胞在一定程度上改善了干燥綜合征的客觀(guān)和主觀(guān)的癥狀。唾液腺和淚腺功能障礙在短時(shí)間內得到明顯改善。ADSCs治療后免疫學(xué)和炎癥指標水平降低。臨床研究表明間充質(zhì)干細胞（MSC）移植是治療原發(fā)性干燥綜合征的有效方法，可改善唾液腺病理和外分泌功能。他們提供了一種新的MSC治療機制，并且ADSC移植可以顯著(zhù)抑制自身免疫進(jìn)展，為間充質(zhì)干細胞治療干燥綜合征提供了全新的視角。

最近，ADSC療法在自主免疫疾病中的積極作用已被證實(shí)。薩拉等人報道，ADSCs可以成功地適應培養，并且其免疫生物學(xué)調節功能在體外保持完整。他們沒(méi)有發(fā)現pSS和ADSC之間有任何顯著(zhù)的功能差異，這表明ADSC可能直接促進(jìn)自身免疫調節。根據Julien等人的一項臨床試驗。顯示靜脈ADSC治療膝骨關(guān)節炎的效果有所改善，在隨訪(fǎng)期間未檢測到毒性、輸注或過(guò)敏反應。

為了更全面地評估療效，我們選擇了ESSDAI和ESSDAI作為主觀(guān)癥狀和系統特征的指數，這兩個(gè)指數顯示是有效和敏感的測量指標。此外，值得強調的是，在本研究中，各種免疫學(xué)指標與主觀(guān)指標是一致的。它們之間的關(guān)聯(lián)可以解釋為炎癥反應在疾病機制中起著(zhù)主導作用。也就是說(shuō)，ADSCs可以在一定程度上通過(guò)調節淋巴細胞的增殖來(lái)改善全身癥狀和主觀(guān)癥狀。在這方面，有證據表明ADSCs可減輕SS后的全身炎癥反應和器官損傷。

該試驗的優(yōu)點(diǎn)之一是采用了非常嚴格的納入標準，并確定了對pSS臨床試驗設計至關(guān)重要的活性水平。在較長(cháng)的隨訪(fǎng)期內重復進(jìn)行臨床和實(shí)驗室評估，使檢測治療結果的變化成為可能。

結論

在我們的試驗中，脂肪間充質(zhì)干細胞療法可在短時(shí)間內緩解口腔和眼部干燥，并有可能改善原發(fā)性干燥綜合征的主觀(guān)和全身綜合征。

參考資料：Li, F., Lu, J., Shi, X. et al. Effect of adipose tissue-derived stem cells therapy on clinical response in patients with primary Sjogren’s syndrome. Sci Rep 13, 13521 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-40802-5

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