強調：
- 細胞療法一直是醫學(xué)中一種有前途的再生方法。
- 干細胞和終末分化細胞都用于細胞治療。
- 細胞療法可以使用自體和同種異體細胞進(jìn)行。
- 幾乎所有疾病/病癥都可以通過(guò)細胞療法來(lái)治療。
概述
細胞療法作為一種有前途的再生醫學(xué)方法，已成為治療甚至治愈各種疾病和病癥的有前途且有效的策略。一般來(lái)說(shuō)，細胞治療中使用兩種類(lèi)型的細胞，第一種是干細胞，另一種是完全分化的細胞。
最初，體內的所有細胞都源自干細胞。根據干細胞的能力、效能和分化潛力，有四種類(lèi)型：全能（產(chǎn)生所有體細胞加上圍產(chǎn)期組織）、多能（產(chǎn)生所有體細胞）、多能（產(chǎn)生多種類(lèi)型的細胞）和單能（產(chǎn)生特定類(lèi)型的細胞）。所有非全能干細胞均可用于細胞治療，具體取決于其效力和/或疾病狀態(tài)/狀況。成體完全分化細胞是另一種用于細胞治療的細胞類(lèi)型，它是從成體組織中分離出來(lái)的或在干細胞分化后獲得的。然后，這些細胞可以被移植回患者體內，以替換受損或故障的細胞，促進(jìn)組織修復，或增強目標器官的整體功能。隨著(zhù)生物學(xué)和醫學(xué)科學(xué)和知識的不斷增加，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出不同類(lèi)型的技術(shù)來(lái)獲得用于治療方法的有效細胞。在這項研究中，回顧了所有細胞類(lèi)型（包括干細胞和完全分化細胞）的潛力和機會(huì )。
快速搞懂細胞全家福：同為細胞，它們有何不同？臨床應用潛力如何？
介紹
再生醫學(xué)是一種新的多學(xué)科技術(shù)，采用不同的策略，包括細胞治療、組織工程和基因治療，來(lái)修復、再生和替換細胞、組織或器官，以實(shí)現或建立正常功能?；诩毎寞煼ㄊ窃偕t學(xué)中一種很有前景的方法，可以治愈或治療多種疾病和病癥。
細胞治療根據細胞類(lèi)型可分為兩種類(lèi)型：未分化干細胞治療和完全分化細胞治療。干細胞是一種非特化細胞，可以自我更新（分裂自我繁殖）并分化成更特化的細胞。在生命中，干細胞理論上從第一個(gè)受精細胞（受精卵）到死亡一直存在。根據潛能和分化潛能，干細胞分為全能干細胞、多能干細胞、專(zhuān)能干細胞、寡能干細胞和單能干細胞。從受精卵到桑葚胚的細胞被鑒定為具有最高效力的全能細胞，能夠產(chǎn)生所有類(lèi)型的胚胎細胞以及圍產(chǎn)期組織。多能（ESC；胚胎干細胞，iPSC；誘導多能干細胞），多能（hAEC；羊膜上皮細胞，MSC；間充質(zhì)干細胞，HSC；造血干細胞，NSC；神經(jīng)干細胞，EpiSC；表皮干細胞），單能細胞（VSPC；血管干細胞/祖細胞）表現出高增殖潛力和分化能力，但與全能細胞相比，其效力較低。
隨著(zhù)再生醫學(xué)和干細胞技術(shù)的發(fā)展，引入了一些特定術(shù)語(yǔ)，包括轉分化、去分化、重編程和可塑性。轉分化，也稱(chēng)為直接細胞重編程，是指將分化的（成熟）細胞直接轉化為另一個(gè)成熟細胞，而不通過(guò)多能中間狀態(tài)轉變。去分化是在同一譜系內完全分化的細胞逆向發(fā)展為低分化階段的過(guò)程。重編程代表了成熟分化細胞向具有多能樣特征的細胞的轉化過(guò)程。干細胞可塑性是指干細胞改變其身份和狀態(tài)的假定能力，或者換句話(huà)說(shuō)，獲得除原始組織之外的細胞類(lèi)型的命運。
完全或完全分化的細胞是另一種可用于細胞治療的細胞類(lèi)型，是從成體組織或干細胞終末分化后獲得的。具有高細胞治療潛力的不同類(lèi)型的分化成體細胞包括黑素細胞、心肌細胞、成纖維細胞、肝細胞、軟骨細胞、內皮細胞、胰島細胞、紅細胞、血小板、樹(shù)突狀細胞、巨噬細胞、淋巴細胞（腫瘤浸潤淋巴細胞、自然殺傷細胞） NK）細胞、調節性T細胞、嵌合抗原受體 (CAR) T細胞、γδT細胞。
本研究旨在收集和回顧基于干細胞和完全分化細胞的不同類(lèi)型治療方法的研究和當前科學(xué)知識，這些方法已被引入再生醫學(xué)中作為有前途且合適的生物藥物。據我們所知，我們的研究是第一個(gè)總結回顧了所有細胞類(lèi)型（包括干細胞和完全分化細胞）的潛力和應用。
干細胞
什么是人類(lèi)胚胎干細胞？
人胚胎干細胞（hESC）是從囊胚期人類(lèi)胚胎的內細胞團中獲得的多能細胞，能夠在培養中長(cháng)期增殖而不分化。已知它們產(chǎn)生三個(gè)初級胚層（外胚層、中胚層和內胚層）的細胞和組織（圖1）。盡管ESC具有治愈和治療大多數疾病和病癥的獨特潛力，但ESC的應用由于一些限制而受到限制或禁止，包括倫理和宗教問(wèn)題、免疫不耐受以及畸胎瘤形成的風(fēng)險。
什么是誘導多能干細胞？
誘導多能干細胞（iPSC）是實(shí)驗室產(chǎn)生的源自成體細胞的多能細胞，具有成體細胞和干細胞在治療應用方面的生物學(xué)優(yōu)勢。 iPSC 是通過(guò)轉導和異位表達特定轉錄因子（例如 Oct3/4、Sox2、c-Myc、Nanog和Klf4）而產(chǎn)生的人造細胞。由于其無(wú)限的增殖能力，類(lèi)似于ESC，并且繞過(guò)倫理和免疫原性問(wèn)題，這些細胞可以在各種疾病中具有廣泛的應用（圖1）。
iPSC可廣泛用于移植到患有各種損傷或退行性疾病的患者中，包括神經(jīng)疾病、視網(wǎng)膜變性、肝臟疾病、糖尿病、心血管缺陷、肺部疾病，皮膚病，移植物抗宿主?。℅vHD）和組織移植，不孕癥、血液疾病、腎臟缺陷、胃腸道疾病、肌肉骨骼系統，以及最近的COVID-19。值得注意的是，畸胎瘤形成是iPSC給藥的一個(gè)重大風(fēng)險。因此，iPSC衍生的細胞和組織不得具有致瘤性，并且所有多能細胞在移植前必須完全分化。
什么是人羊膜上皮細胞？
人羊膜上皮細胞（hAEC）是一種圍產(chǎn)期干細胞，可以很容易地從胎盤(pán)最內層分離出來(lái)。 hAEC代表了多能（增殖和分化能力）和多能（成體干細胞樣免疫調節特性）干細胞的行為，具有易于分離、數量大、無(wú)倫理問(wèn)題、非免疫原性和非致瘤特性等優(yōu)點(diǎn)。與MSC一樣，hAEC基于直接細胞間接觸和旁分泌機制發(fā)揮保護和再生功能，并被建議用于基于細胞和無(wú)細胞的治療方法。
越來(lái)越多的證據表明，hAECs在組織再生和治療免疫相關(guān)疾病和退行性疾病方面具有很高的治療潛力，例如腦部疾病和神經(jīng)系統疾病（多發(fā)性硬化癥、帕金森病、腦出血、腦損傷、痙攣性腦癱）、肺部疾?。–OVID-19相關(guān)的急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）、肺纖維化、支氣管瘺、支氣管肺發(fā)育不良）和肝臟（肝纖維化、脂肪性肝炎、肝硬化）損傷、角膜損傷、糖尿病、急性腎衰竭、心血管疾病，包括心肌梗塞(MI) 和中風(fēng)、炎癥和自身免疫性疾?。ㄈ硇匝装Y、GVHD、自身免疫性卵巢疾病、甲狀腺炎、克羅恩病、系統性紅斑狼瘡）、代謝性疾?。魈菨{尿?。?、傷口愈合、III期壓瘡愈合、骨不連骨折、跟腱損傷和生殖障礙（卵巢早衰（POF）、宮腔粘連和阿什曼綜合征）。此外，hAEC的應用已被證明可以在同種異體移植之前或之后實(shí)現有益的治療效果。
什么是間充質(zhì)干細胞？
間充質(zhì)干細胞（MSC）是多能基質(zhì)細胞，可以更新并分化為各種細胞類(lèi)型，在免疫調節、組織愈合和再生醫學(xué)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在動(dòng)物模型和人類(lèi)臨床試驗中，間充質(zhì)干細胞在修復各種退行性和免疫介導疾病的受損組織方面顯示出有希望的結果。
MSCs可來(lái)源于多種圍產(chǎn)期和成人組織，如骨髓、脂肪、肝臟、脾臟、滑液、皮膚、牙髓、牙齦、角膜緣、外周血和經(jīng)血、胎盤(pán)、臍帶血、羊水、絨毛膜和沃頓膠（圖2）。作為最廣泛使用的干細胞類(lèi)型之一，間充質(zhì)干細胞由于其廣泛的可用性和易于獲得、低免疫原性風(fēng)險、高再生能力和免疫調節功能等優(yōu)點(diǎn)，在各種疾病和病癥中具有治療潛力。間充質(zhì)干細胞通過(guò)三種機制發(fā)揮其治療作用：直接細胞間接觸、旁分泌活性和分化。
間充質(zhì)干細胞表現出歸巢特性并遷移到損傷部位，它們可以分化為損傷部位的局部成分并釋放有助于組織再生的分泌因子，例如細胞外囊泡、趨化因子、細胞因子和生長(cháng)因子。
已經(jīng)開(kāi)展了許多利用間充質(zhì)干細胞治療多種疾病的臨床試驗，如中樞神經(jīng)系統（CNS）相關(guān)損傷和神經(jīng)系統疾?。ǘ喟l(fā)性硬化癥、脊髓損傷、中風(fēng)、腦癱、自閉癥譜系障礙、肌萎縮側索硬化癥、帕金森病、阿爾茨海默?。?、肺部疾?。ˋRDS；急性呼吸窘迫綜合征、BPD；支氣管肺發(fā)育不良、COPD；慢性阻塞性肺發(fā)育不良、IPF；特發(fā)性肺纖維化、COVID-19）、糖尿病、皮膚?。齻?、傷口）、卵巢早衰、心血管疾?。ㄐ牧λソ?、缺血性心肌病、非缺血性擴張型心肌病、嚴重缺血性心力衰竭、難治性心絞痛）、消化系統疾病、肝臟疾病、免疫系統疾?。ㄗ陨砻庖咝噪y治性癲癇、系統性紅斑狼瘡（SLE））、移植物抗宿主病、肌肉骨骼疾病、眼部疾病和腎臟疾?。▓D2）。
什么是造血干細胞？
造血干細胞（HSC）是從骨髓、外周血和臍帶血中分離出來(lái)的其他多能細胞。與其他干細胞類(lèi)似，HSC 可以自我更新，并能夠發(fā)育成所有血系和免疫細胞，包括紅細胞 (RBC)、白細胞 (WBC) 和血小板。通過(guò) HSC 的對稱(chēng)或不對稱(chēng)分裂，造血作用在整個(gè)生命過(guò)程中持續維持。
據推測，所有血液學(xué)和免疫系統疾病都有可能通過(guò)基于HSC的療法或HSC移植 (HSCT) 得到治療或治愈。 HSC通過(guò)（反）分化、營(yíng)養因子的產(chǎn)生以及丟失或受損細胞群的替代來(lái)發(fā)揮治療作用。自體和同種異體 HSC移植通常用于治療和管理惡性和非惡性血液、自身免疫和遺傳性代謝疾病。
HSC已顯示出分化成許多非造血細胞的巨大潛力，例如內皮前體細胞、腦小膠質(zhì)細胞和大膠質(zhì)細胞、肝細胞、骨骼肌和心肌細胞。
多種血液系統惡性腫瘤，包括霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤（NHL）、急慢性淋巴細胞白血?。ˋLL、CLL）、多發(fā)性骨髓瘤、急慢性粒細胞白血?。ˋML、CML）、單核細胞白血病、骨髓增生異常等。臨床上采用造血干細胞移植治療。此外，諸如乳腺癌、神經(jīng)母細胞瘤、腎細胞癌、尤文氏瘤、腎母細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、骨肉瘤、生殖細胞瘤和軟組織肉瘤（橫紋肌肉瘤）等實(shí)體瘤已進(jìn)行HSC干細胞治療的臨床研究（圖3）。
嘗試通過(guò)自體造血干細胞移植治療的免疫性疾病有多發(fā)性硬化癥、系統性硬化癥（SSc）、克羅恩病、胰島素依賴(lài)型糖尿?。↖DD）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎和幼年特發(fā)性關(guān)節炎。
HSC顯示出用于治療血細胞疾病的獨特潛力，包括原發(fā)性免疫缺陷（腺苷脫氨酶 (ADA) 缺陷的嚴重聯(lián)合免疫缺陷、X 連鎖嚴重聯(lián)合免疫缺陷、其他遺傳形式的嚴重聯(lián)合免疫缺陷 (SCID)） ，Rag1/2），Wiskott-Aldrich綜合征，慢性肉芽腫病，白細胞粘附缺陷，噬血細胞性淋巴組織細胞增多癥，X連鎖高IgM綜合征，X連鎖淋巴增殖性疾病，X連鎖無(wú)丙種球蛋白血癥，常見(jiàn)變異型免疫缺陷），血紅蛋白?。ㄧ牋罴毎。?、β-地中海貧血）、儲存和代謝性疾?。ǜ曛x病和其他脂質(zhì)沉積癥、粘多糖沉積癥（I-VII）、X連鎖腎上腺腦白質(zhì)營(yíng)養不良、異染性腦白質(zhì)營(yíng)養不良、石骨?。?、血紅蛋白病、組織細胞增多癥、嚴重再生障礙性貧血、先天性血細胞減少癥和干細胞缺陷（ Fanconi 貧血、Schwachman-Diamond 綜合征、Kostmann 綜合征）（圖3）。
也有人提出，造血干細胞移植可以成為人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）疾病、中樞神經(jīng)系統疾?。òㄖ酗L(fēng)、創(chuàng )傷性腦損傷和神經(jīng)退行性疾?。∥s側索硬化癥（ALS））的有價(jià)值的治療干預措施。和僵人綜合癥），以及肝臟損傷、心臟、胰腺和腎臟損傷。
基因工程和iPSC衍生的HSC被認為是完整HSC的有前途的替代品，用于治療方法和再生醫學(xué)。
什么是神經(jīng)干細胞？
神經(jīng)干細胞 (NSC) 是多能中樞神經(jīng)系統干細胞，具有良好的自我更新和分化成主要中樞神經(jīng)系統細胞類(lèi)型（神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞）的能力，通過(guò)補償神經(jīng)干細胞的丟失或缺乏，在維持細胞穩態(tài)方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。內源性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞?；贜SC的治療策略被認為是治療神經(jīng)退行性疾病、中風(fēng)以及腦和脊髓損傷等無(wú)法治療的神經(jīng)系統疾病的一種有前途的方法。
NSC的神經(jīng)退行性和神經(jīng)保護活性被認為是由不同的機制介導的，例如神經(jīng)營(yíng)養因子的產(chǎn)生、免疫/炎癥調節、神經(jīng)元可塑性和細胞替代。NSCs在臨床應用中的利用存在一些局限性，包括倫理問(wèn)題、獲得人類(lèi) NSCs的挑戰以及與低存活率、分化和增殖相關(guān)的問(wèn)題。隨著(zhù)新技術(shù)的發(fā)展和干細胞領(lǐng)域的進(jìn)步，可以不受限制地從iPSC或體細胞轉分化中獲得足夠數量和質(zhì)量的NSC。
為了評估基于NSC的治療的可靠性和有效性，已經(jīng)針對中風(fēng)、肌萎縮側索硬化癥 (ALS)、年齡相關(guān)性黃斑變性 (AMD)、腦癱 (CP)、缺氧等神經(jīng)系統疾病和損傷進(jìn)行了多項臨床試驗。 -缺血性腦?。℉IE）、帕金森?。≒D）、進(jìn)行性多發(fā)性硬化癥（P-MS）和脊髓損傷（SCI）。
什么是血管干/祖細胞
血管干/祖細胞（VSPC）存在于血管中，產(chǎn)生血管構建、維護、修復和重塑所需的多種類(lèi)型的血管細胞。 VSPC的四種主要類(lèi)型是內皮祖細胞（EPC）、平滑肌祖細胞（SMPC）、周細胞和間充質(zhì)干細胞（MSC），它們在血管生成和血管生成中發(fā)揮重要作用。
EPC被定義為干細胞群，具有典型克隆增殖能力并分化為成熟內皮細胞 (EC)，存在于各種組織中，包括骨髓、脾臟、血管壁、脂質(zhì)和胎盤(pán)。 EPC通過(guò)直接和間接的旁分泌活動(dòng)顯示血管再生功能，這些活動(dòng)參與血管生成、動(dòng)脈生成（側支生長(cháng)）和新血管生成（新毛細血管的生長(cháng)）。已經(jīng)進(jìn)行了多項臨床試驗來(lái)評估 EPC在外周動(dòng)脈疾病、冠狀動(dòng)脈疾病、擴張型心肌病、缺血性中風(fēng)、難治性心絞痛、動(dòng)脈粥樣硬化、嚴重肢體缺血、肺動(dòng)脈高壓、糖尿病足、肝硬化、淋巴水腫、勃起功能障礙中的治療潛力。
SMPC可以分化為成熟的血管平滑肌細胞 (SMC)，這對于收縮血管、調節血管收縮和血壓至關(guān)重要。骨髓、血液、血管壁、骨骼肌、腎臟和血管外基質(zhì)是SMPC的主要來(lái)源。SMPC在各種條件、機械影響和生長(cháng)因子刺激下可以表現出不同的表型，例如合成或增殖、炎癥、成骨、內吞和其他表型。一些血管疾病的發(fā)病機制，如動(dòng)脈粥樣硬化、血管機械損傷和修復以及血管再狹窄，已知與SMPC有關(guān)，因為它們增殖并分化為平滑肌細胞，通過(guò)穩定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和新內膜形成而導致血管再狹窄。
周細胞是基底膜內的多功能血管周?chē)毎?，具有干細胞特性，能夠產(chǎn)生多種細胞類(lèi)型。已證明，周細胞參與分化為其他細胞類(lèi)型、血管生成、維持血管結構完整性、介導炎癥反應（細胞因子和趨化因子分泌）和碎片吞噬作用。周細胞因其多功能性和多能性而被引入作為一種有吸引力的治療選擇，特別是對于缺血性和血管功能障礙相關(guān)疾病。
什么是表皮干細胞
表皮干細胞（EpiSCs）主要存在于表皮，基底層和毛囊隆起處有豐富的血供。作為一個(gè)具有無(wú)限增殖潛力的細胞群，EpiSCs不斷產(chǎn)生功能細胞來(lái)替代受損或死亡的細胞，以實(shí)現皮膚的再生、新陳代謝和傷口修復。 EpiSCs具有抗衰老潛力，可用于治療燒傷、先天性皮膚損傷、慢性傷口、大皰性表皮松解癥、白癜風(fēng)、角膜緣干細胞缺乏癥、脫發(fā)和尿道再生（表1） 。
表格1：各種干細胞類(lèi)型在細胞治療應用中的優(yōu)點(diǎn)和缺點(diǎn)。
| 干細胞類(lèi)型 | 優(yōu)點(diǎn)） | 缺點(diǎn)） | 參考） |
|---|---|---|---|
| 人類(lèi)胚胎干細胞（ESC） | 分化為所有三個(gè)胚層的細胞 | 倫理問(wèn)題、免疫排斥可能性、畸胎瘤風(fēng)險 | （Deinsberger 等人，2020；Wang 等人，2021b） |
| 誘導多能干細胞 (iPSC) | 從患者自身細胞生成，降低排斥風(fēng)險，避免倫理問(wèn)題，個(gè)性化醫療的潛力，適合疾病建模和藥物發(fā)現 | 基因突變的可能性，畸胎瘤的風(fēng)險 | （Gois Beghini 等人，2020；Rose 等人，2020；Tani 等人，2022） |
| 間充質(zhì)干細胞（MSC） | 從各種組織中獲得，易于分離，分化為多種細胞類(lèi)型，比胚胎干細胞爭議更少，免疫調節特性 | 難以在培養物中長(cháng)期生長(cháng) | （Yousefi-Ahmadipour 等人，2021；Markov 等人，2021；Galderisi 等人，2022b） |
| 造血干細胞（HSC） | 應用范圍廣，可分化為所有血細胞，具有自體和異體移植潛力 | 供應有限、捐贈者限制、收集方法具有挑戰性 | ( Mosaad, 2014 ; Xiong et al., 2017 ) |
| 神經(jīng)干細胞（NSC） | 分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞 | 可用性有限、腫瘤形成風(fēng)險、靶向精度有限 | （Zhang 等人，2019；Zhu 等人，2021；Gioia 等人，2020；De Gioia 和 Biella，2020；Pluchino 等人，2020） |
| 血管干/祖細胞 (VSPC) | 分化為內皮細胞和平滑肌細胞，有望應對血管修復和再生的挑戰 | 分離和體外擴增具有挑戰性，分化潛力有限 | （陶等人，2022；盧和李，2018） |
| 表皮干細胞 (EpiSC) | 分化為角質(zhì)形成細胞和其他表皮細胞 | 可用性有限、形成腫瘤的風(fēng)險、復制能力有限 | （Morgun 和 Vorotelyak，2020；Ambler 和 M??tta，2009） |
完全/徹底分化的細胞
什么是胰島細胞
糖尿病是最常見(jiàn)、最復雜的疾病之一，由于癌癥、傳染病和其他并發(fā)癥導致死亡率很高。1型糖尿病 (T1D) 和晚期2型糖尿病的特點(diǎn)是產(chǎn)生胰島素的β細胞喪失和功能障礙，以及長(cháng)期外源性胰島素給藥后嚴重的外周胰島素抵抗。同種異體/自體β細胞替代療法或胰島移植已成為糖尿病患者充分血糖控制和預防危及生命的嚴重低血糖的一種有前景的方法。
然而，由于目前的一些局限性，包括尸體胰島短缺、胰島純化率低、與慢性免疫抑制相關(guān)的并發(fā)癥以及胰島移植成本高昂等，需要新的胰島移植方法。通過(guò)多能干細胞（ESC和iPSC）技術(shù)生成功能性β細胞是一種克服局限性的新型治療方法。一些研究報道，功能性胰島素生成細胞可以通過(guò)成熟體細胞的轉分化產(chǎn)生，例如角質(zhì)形成細胞、成纖維細胞、肌肉細胞、胰腺細胞、肝細胞、胃腸道上皮、膽囊細胞、甲狀腺神經(jīng)內分泌細胞和胰島非β細胞（α和δ和γ細胞）。
什么是黑色素細胞
黑素細胞是起源于胚胎神經(jīng)嵴的一組異質(zhì)黑色素生成細胞，不僅存在于表皮、頭發(fā)和虹膜中，還存在于內耳、神經(jīng)系統和心臟中。黑素細胞執行許多重要功能，例如皮膚穩態(tài)、紫外線(xiàn)防護和動(dòng)物外觀(guān)多樣化。黑素細胞的功能障礙、破壞和喪失會(huì )導致色素脫失狀況和病理，例如白癜風(fēng)和特發(fā)性點(diǎn)滴狀黑色素減少癥，這會(huì )降低患者的生活質(zhì)量、自尊心低下并經(jīng)歷社會(huì )孤立?；谑褂煤谒丶毎募毎煼ㄒ恢笔侵委熒孛撌つw的有效治療策略，可為患者提供出色的美容效果。
然而，表皮源性黑素細胞由于數量限制和增殖能力差而限制了其移植。其他有前途的黑素細胞生成來(lái)源，具有高治療潛力，沒(méi)有或更少的限制，包括黑素細胞干細胞和成黑細胞、真皮干細胞、毛囊干細胞、毛囊外根鞘干細胞、胚胎神經(jīng)嵴干細胞、多能干細胞細胞（ESC和iPSC）和轉分化體細胞。
什么是心肌細胞
心臟損傷后受損的心肌細胞被纖維化疤痕組織取代，降低心臟的收縮能力，導致病理性心臟擴張、額外的心肌細胞死亡和機械功能障礙，最終導致心力衰竭。由于成人心臟的再生能力極低、供體的缺乏以及心臟移植的復雜性，恢復心肌細胞的損失是改善心臟重塑和修復的一個(gè)有希望的候選者，這可以通過(guò)刺激內源性來(lái)實(shí)現心肌細胞增殖、體細胞轉分化為心肌細胞以及從多能干細胞產(chǎn)生心肌細胞。產(chǎn)生心肌細胞的主要起始細胞來(lái)源是心臟來(lái)源的心臟祖細胞、骨??骼肌成肌細胞、HSC、MSC、EPC、ESC、iPSC和轉分化的成纖維細胞（圖4）。
什么是成纖維細胞
成纖維細胞是基質(zhì)和大多數間充質(zhì)組織中的非造血結構細胞，合成細胞外基質(zhì)成分，包括膠原蛋白、蛋白聚糖、纖連蛋白、層粘連蛋白、糖胺聚糖、金屬蛋白酶，甚至前列腺素。成纖維細胞決定器官結構，支持穩態(tài)功能和其他細胞類(lèi)型的定位，并在傷口愈合、纖維化、癌癥和自身免疫等病癥和疾病中發(fā)揮重要作用。然而，已證明成纖維細胞具有抗炎、免疫調節和再生特性，這為基于成纖維細胞的治療策略提供了巨大潛力。
體內和體外研究表明，成纖維細胞在治療潰瘍、皮膚疤痕、燒傷和手術(shù)傷口、隱性營(yíng)養不良性大皰性表皮松解癥、皺紋、美容和生物衰老、皮膚發(fā)育不良、自身免疫性T1D和牙齦吸收方面具有很高的治療潛力。
什么是肝細胞
肝細胞是肝臟的主要實(shí)質(zhì)細胞，約占肝臟質(zhì)量的70-80%，執行所有重要的肝臟特異性活動(dòng)，如代謝、解毒、蛋白質(zhì)合成和先天免疫激活。盡管肝臟可以自我再生，但肝病是全世界死亡的主要原因，導致器官功能障礙和生理變化，通常需要臨床干預。雖然終末期肝病的唯一治療方法是肝移植，但該過(guò)程是侵入性的，并且涉及有限的器官捐贈。肝細胞移植是肝移植的潛在替代方案，可以直接從供體肝臟（排斥或不適合肝移植）或分化的干細胞（ESC、iPSC、HSC和MSC）獲得。
與肝移植相比，肝細胞移植具有創(chuàng )傷小、成本低、可及性高等優(yōu)點(diǎn)。肝細胞在治療急性肝衰竭、α1-抗胰蛋白酶、L型克里格勒-納賈爾綜合征、家族性高膽固醇血癥、因子VII缺乏癥、糖原貯積病、嬰兒雷夫蘇姆氏病、原發(fā)性草酸中毒、苯丙酮尿癥、進(jìn)行性家族性肝內膽汁淤積癥等疾病方面顯示出良好的治療潛力。尿素循環(huán)缺陷（圖5）。
什么是軟骨細胞
軟骨細胞是關(guān)節軟骨中存在的唯一細胞類(lèi)型，完全參與細胞外基質(zhì) (ECM) 的形成和周轉?；谲浌羌毎闹委熓侵委熫浌侨毕莸囊环N有前途的治療方法。各種來(lái)源的軟骨細胞已被提議用于細胞治療，包括自體細胞、同種異體細胞和干細胞（ESC、iPSC、MSC）。同種異體肝細胞可以從尸體關(guān)節軟骨和幼年多指供體中獲得。具有高度軟骨分化潛力的MSC和iPSC是有前途的干細胞，可以創(chuàng )造理論上無(wú)限的肝細胞來(lái)源。自體軟骨細胞植入（ACI）是最早的基于細胞的修復軟骨缺損的療法之一，成功率很高。 ACI隨著(zhù)時(shí)間的推移不斷發(fā)展，并使用機械、生物和化學(xué)支架來(lái)改善移植物中的細胞輸送和保留。
這四個(gè)PC家族可以根據不同的生物學(xué)特征和機制應用于不同的臨床應用。 PC能夠同時(shí)輸送多種生物活性物質(zhì)，包括轉化生長(cháng)因子β-1（TGF-β1）、血小板衍生生長(cháng)因子（PDGF）、血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）、表皮生長(cháng)因子（EGF）和胰島素樣生長(cháng)因子 (IGF)。人們提出了許多基于PC的再生應用，以促進(jìn)牙科領(lǐng)域（牙髓、牙周、軟骨、骨的再生）、骨科和運動(dòng)醫學(xué)（再生）領(lǐng)域中許多損傷的組織重塑和再生。
肌肉、肌腱和韌帶損傷、半月板撕裂、足底筋膜炎、上髁炎、軟骨缺損和膝關(guān)節 OA）、皮膚科（痤瘡、脫發(fā)、皮膚潰瘍、黃褐斑、色素沉著(zhù)和燒傷的治療）、整形外科（皮膚再生、毛發(fā)再生、軟組織增強和乳房重建）、眼科（干眼癥、干燥綜合征、角膜激光屈光手術(shù)、難治性角膜潰瘍的治療） 、角膜上皮缺損、角膜病變、青光眼、色素性視網(wǎng)膜炎）、免疫學(xué)（感染性、炎癥性和自身免疫性疾病的治療）以及婦科（難治性子宮內膜、阿舍曼綜合征、卵巢反應不良、硬化性苔蘚、女性性行為、膀胱陰道瘺、壓力性尿失禁和膀胱疼痛綜合征）。
什么是內皮細胞
內皮細胞（EC）位于動(dòng)脈、靜脈和淋巴管的管腔中，控制和調節止血、通透性、炎癥、凝血和血管生成。 EC可以通過(guò)直接分離自體EC和具有不同潛能的各種干細胞獲得，例如多能（ESC、iPSC）、多能（HSC、MSC、NSC）、寡能（EPC）和單能（衛星干細胞、表皮干細胞）。
越來(lái)越多的證據表明，替換受損的內皮細胞可能是心血管疾病、動(dòng)脈粥樣硬化和腹主動(dòng)脈瘤等血管疾病的一種有價(jià)值的治療選擇。組織工程結構的預血管化代表了再生醫學(xué)植入之前的一種有前途的策略。
在眼器官中，需要角膜內皮細胞（CEnC）來(lái)控制和維持角膜脫水，其功能障礙或損傷可導致角膜水腫和視力障礙。成功生成專(zhuān)門(mén)的角膜內皮細胞有可能克服供體細胞短缺的問(wèn)題，用于治療人類(lèi)角膜內皮功能障礙。
血液和免疫細胞
什么是紅細胞
紅細胞 (RBC) 或紅細胞是最大的血細胞群體，缺乏細胞核、核糖體和線(xiàn)粒體等大多數細胞器。紅細胞含有攜氧蛋白血紅蛋白，為全身細胞和組織提供氧氣，充當中樞代謝調節劑。紅細胞的特殊特性使其成為同種異體細胞療法的有吸引力的候選者，
(1) O 陰性血液固有的生物相容性，
(2) 生物降解性（網(wǎng)狀內皮系統自然去除），
(3) 表達治療藥物的高潛力通過(guò)基因改造生成工程化紅細胞來(lái)產(chǎn)生蛋白質(zhì)，減少藥物副作用（通過(guò)多種免疫特權機制防止抑制性或不良宿主反應），
(4) 比循環(huán)治療性蛋白質(zhì)更低的靶向毒性由于紅細胞僅限于實(shí)質(zhì)器官和脾脈管系統（圖6）。
由于獨特的生物物理特性，紅細胞已被引入作為一種有吸引力的載體，可以逐漸釋放藥物并充當生物傳感器、生物反應器（酶載體）或靶向藥物遞送系統。紅細胞可用于逐漸釋放藥理物質(zhì)，這是長(cháng)時(shí)間維持恒定的足夠血漿藥物水平所必需的。許多研究報告了紅細胞裝載不同類(lèi)型藥劑的潛力，例如細胞毒性藥物（化療藥物）、激素（糖皮質(zhì)激素、胰島素）、凝血因子（因子IX和X）、鎮痛劑（嗎啡）和抗逆轉錄病毒藥物。紅細胞裝載還用于免疫、癌癥免疫治療、酶治療、免疫耐受誘導和診斷建議。
紅細胞作為治療酶載體的應用至少分為四個(gè)領(lǐng)域，包括化學(xué)解毒（酒精氧化酶、硫氰酸酶和磷酸三酯酶分別拮抗甲醇、氰化物和對氧磷）、溶栓治療（尿激酶、鏈激酶和重組組織）纖溶酶原激活劑），代謝性疾病的治療（葡萄糖腦苷酶，L-谷氨酸脫氫酶，谷氨酰胺合成酶，丙氨酸轉氨酶，精氨酸酶，己糖激酶，葡萄糖氧化酶，乳酸2-單加氧酶和L-乳酸氧化酶，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，腺苷脫氨酶，胸苷磷酸化酶、尿酸酶、苯丙氨酸羥化酶和苯丙氨酸解氨酶）和抗腫瘤治療（L-天冬酰胺酶、蛋氨酸-γ-裂解酶和精氨酸脫亞胺酶）。
什么是血小板
血小板，也稱(chēng)為血小板，是源自巨核細胞的最小無(wú)核血細胞，與凝血相關(guān)。此外，血小板在生理（止血、傷口愈合、炎癥和免疫反應）和病理（冠狀動(dòng)脈綜合征、中樞神經(jīng)系統疾病、自身免疫性疾病、癌癥和類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎）過(guò)程中發(fā)揮著(zhù)重要作用（圖6）。血小板至少含有三種分泌顆粒類(lèi)型，包括致密顆粒（或δ顆粒）、α顆粒和溶酶體，它們攜帶不同的貨物并在激活后釋放，負責大多數血小板功能。如今，濃縮血小板已被開(kāi)發(fā)并用于不同的病癥和疾?。▓D6）。
血小板濃縮物根據其纖維蛋白結構和細胞組成分為富血小板血漿（P-PRP）、富白細胞和富血小板血漿（LPRP）、純富血小板纖維蛋白（P-PRF）以及白細胞和血小板富含纖維蛋白（L-PRF）。
什么是巨噬細胞
巨噬細胞是普遍存在的免疫效應細胞，分布在所有組織和身體區室中，對于維持成人組織的穩態(tài)至關(guān)重要。血液?jiǎn)魏思毎梢宰鳛檠h(huán)白細胞的子集進(jìn)入組織，在那里它們進(jìn)一步分化為巨噬細胞或樹(shù)突狀細胞。組織特異性巨噬細胞是輔助組織細胞，可以引起吞噬作用（死亡細胞和感染細胞），有助于維持組織更新、T 細胞耐受性以及細菌感染時(shí)啟動(dòng)免疫反應。提供先天免疫、有效死亡細胞清除和局部組織微環(huán)境調節的潛在能力使巨噬細胞成為各種疾病的細胞療法的有吸引力的候選者。
巨噬細胞的三個(gè)主要來(lái)源用于其治療方法，包括組織、iPSC和HSC。特定組織駐留的巨噬細胞可分為庫普弗細胞（肝臟）、小膠質(zhì)細胞（大腦）、破骨細胞和骨髓巨噬細胞（骨骼）、肺泡巨噬細胞（肺）、系膜細胞（腎臟）、囊下竇巨噬細胞（淋巴） 、腸固有層巨噬細胞（胃腸道）、朗格漢斯細胞（皮膚）以及胸膜和大腹膜巨噬細胞（漿膜組織）。
根據其表型和功能，巨噬細胞通常分為促炎性M1（經(jīng)典激活的巨噬細胞）和抗炎性M2（選擇性激活的巨噬細胞）。 M2巨噬細胞在腫瘤微環(huán)境中最為豐富，M2向M1的轉化和免疫抑制狀態(tài)的逆轉可能是癌癥治療中令人鼓舞的治療選擇。有人聲稱(chēng)，原發(fā)性腫瘤微環(huán)境巨噬細胞并非源自常駐巨噬細胞，而是從外周血單核細胞中招募而來(lái)。巨噬細胞應用的目標可以是：
- (1) 實(shí)現組織巨噬細胞的重新增殖，
- (2) 作為載體遞送治療劑（小分子、質(zhì)粒DNA），以及
- (3) 通過(guò)基因工程巨噬細胞增強現有的巨噬細胞行為（CAR巨噬細胞）。
研究表明，基于巨噬細胞的療法可以增強免疫力，并顯示出治療各種炎癥性疾病的巨大潛力，其中包括癌癥（乳腺癌、卵巢癌、結腸癌、慢性粒細胞白血病、胰腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤）、退行性和遺傳性（阿爾茨海默氏病、帕金森病、戈謝病、丹吉爾病、慢性肉芽腫病、雷特綜合征、慢性嬰兒神經(jīng)性皮膚和關(guān)節綜合征、神經(jīng)元蠟質(zhì)脂褐質(zhì)沉著(zhù)癥、家族性地中海熱）感染性（金黃色葡萄球菌感染）、自身免疫性和炎癥性（MS、炎癥性腸?。↖BD） ）、RA）疾?。▓D6）。
什么是樹(shù)突狀細胞
樹(shù)突狀細胞 (DC) 是抗原呈遞細胞 (APC) 的一個(gè)亞群，在介導先天性和適應性免疫反應中發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。 DC 促進(jìn)針對抗原的免疫反應，并可以刺激細胞毒性和輔助性T淋巴細胞來(lái)對抗感染和癌癥。 DC的另一個(gè)重要的免疫功能是誘導和維持免疫耐受，以維持穩態(tài)免疫穩態(tài)，從而導致對自身抗原的耐受。一般來(lái)說(shuō)，DC 分為經(jīng)典型（淋巴樣和遷移性DC）和非經(jīng)典型（漿細胞樣和單核細胞來(lái)源的 DC）。
已經(jīng)進(jìn)行了多項臨床和動(dòng)物研究來(lái)評估DCs對各種病癥和疾病的治療作用，例如惡性腫瘤（黑色素瘤、前列腺癌、子宮內膜癌、非小細胞肺癌、肝細胞癌、結直腸癌和間皮瘤）、自身免疫性疾?。∕S） 、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎 (RA)、1型糖尿病和克羅恩?。?、移植（腎臟和肝臟移植）、感染（HIV、乙型肝炎病毒感染、COVID-19 和利什曼?。▓D6）。
什么是自然殺傷細胞
自然殺傷 (NK) 細胞是先天免疫系統的特殊效應淋巴細胞，對病毒感染的細胞和腫瘤細胞具有堅實(shí)的細胞毒性。為了獲得NK細胞，人們引入了多種來(lái)源，包括外周血單核細胞、臍帶血、永生化細胞系、HSC和iPSC。 NK 細胞具有多種特性，使其成為基于細胞的免疫療法的獨特特性，例如以不依賴(lài)于主要組織相容性復合體 (MHC) 的方式進(jìn)行抗原識別、安全性以及現成生成的高潛力。
近年來(lái)，隨著(zhù)細胞技術(shù)的進(jìn)步，已經(jīng)開(kāi)發(fā)出了表達合成嵌合抗原受體（CAR）的轉基因細胞，這些細胞可以識別靶細胞上獨特表達的特定抗原，目的是將細胞變成強大的抗腫瘤武器（Laskowski ）。在臨床上，CAR工程化的NK細胞增強了基于NK細胞的療法的效力，并取得了有希望的結果，這代表了對持續創(chuàng )新的巨大熱情。許多已完成和正在進(jìn)行的臨床研究一直在探索基于NK細胞的療法的有效性，作為治療感染（SARS-CoV-2、HIV、CMV、EBV、HBV）和血液學(xué)（淋巴瘤、骨髓瘤、白血?。┖蛯?shí)體瘤（胃癌、胰腺癌、舌癌、食道癌、喉癌、咽癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、腎癌、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、神經(jīng)母細胞瘤、肝癌）癌癥、表達 HER2 的轉移性實(shí)體瘤、表達ROBO1的實(shí)體瘤、MUC1陽(yáng)性實(shí)體瘤、晚期惡性腫瘤、復發(fā)性惡性實(shí)體瘤、兒科實(shí)體瘤）惡性腫瘤（圖6）。
什么是γδT細胞
γδ (γδ) T細胞是成人外周血和粘膜組織中具有適應性和先天免疫特性的獨特T淋巴細胞亞群。與識別MHC分子上呈現的靶抗原的αβT細胞相反，γδT細胞與NK細胞類(lèi)似，以不受MHC限制的方式識別其配體。激活的 γδT細胞顯示出獨特的功能，并在針對感染和腫瘤發(fā)生的免疫和免疫監視中發(fā)揮關(guān)鍵作用。除了TCR（T細胞受體）之外，NK受體（例如 NKG2D、DNAM-1、NKp30、NKp44 和 NKp46）也在δT細胞上表達，這些細胞識別腫瘤細胞上常見(jiàn)的應激誘導表面分子。
γδT細胞因其快速激活、直接細胞毒性、強大的細胞因子產(chǎn)生和間接抗腫瘤免疫反應而被提議作為過(guò)繼性癌癥免疫療法的新型治療候選者。根據γδ-T細胞的來(lái)源和擴增類(lèi)型，基于γδ-T細胞的癌癥免疫治療有四種策略，包括體內擴增自體γδT細胞臨床試驗、離體擴增自體γδT細胞臨床試驗、體內擴增同種異體γδT細胞。細胞臨床試驗，以及離體擴大同種異體γδT細胞臨床試驗。
近年來(lái)，基于 γδ-T 細胞的癌癥免疫療法的效力和功效已在實(shí)體（膽管癌、胰腺癌、胃癌、非小細胞肺癌、腎細胞癌、結直腸癌）和血液學(xué)（包括混合癌）中得到評估。表型急性白血?。∕PAL）、多發(fā)性骨髓瘤（MM）、漿細胞白血?。≒CL）、NHL、CLL、CML和AML惡性腫瘤（圖6）。有趣的是，γδ T 細胞療法在治療感染（真菌、細菌和病毒）方面具有廣闊的治療潛力，因為在HSCT后以及γδT細胞百分比高的個(gè)體中觀(guān)察到感染發(fā)生率較低（圖6）。
什么是CAR-T細胞
表達CAR-T細胞療法已成為癌癥治療的革命性新支柱。CAR-T細胞經(jīng)過(guò)工程改造，能夠以不依賴(lài) MHC 的方式識別和消除表達特定靶表面抗原的細胞。
多種CAR-T產(chǎn)品已獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 批準用于治療侵襲性血液惡性腫瘤，包括非霍奇金淋巴瘤 (NHL)（lisocabtagene ciloleucel (liso-cel)、axicabtagene ciloleucel (axi-cel)） 、B細胞急性淋巴細胞白血病 (B-ALL)（tisagenlecleucel (tisa-cel)、brexucabtagene autoleucel (brexu-cel)）、套細胞淋巴瘤 (brexu-cel)、濾泡性淋巴瘤 (axi-cel) 和 MM (idecabtagene) vicleucel (ide-cel)、ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)。世界各地已針對肝母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、中樞神經(jīng)系統腫瘤、肝細胞癌、晚期食管癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病等不同癌癥進(jìn)行了CAR-T細胞療法的臨床試驗（圖6）。
此外，針對CAR-T細胞對各種實(shí)體瘤的有效性進(jìn)行了大量研究，如腦癌、結直腸癌、胰腺癌、腎癌和肝癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌和肺癌（Marofi）。然而，實(shí)體瘤中的CAR-T細胞療法是一種相對較新的治療干預措施，需要進(jìn)行廣泛的研究來(lái)評估其治療實(shí)體瘤的安全性和可行性。
什么是腫瘤浸潤淋巴細胞
腫瘤浸潤淋巴細胞 (TIL)（T 細胞、B細胞和NK細胞）是適應性免疫系統的組成部分，能夠檢測腫瘤抗原并離開(kāi)血流進(jìn)入腫瘤，在介導癌癥反應中發(fā)揮關(guān)鍵作用治療方法。 TIL免疫療法是一種對抗腫瘤的新治療策略，具有良好的療效和安全性?；赥IL的治療過(guò)程首先是分離腫瘤組織的天然浸潤淋巴細胞，進(jìn)行體外擴增，然后對擴增的細胞施用一定劑量的IL-2，以改善和增強免疫治療。 TIL在癌癥治療中的成功臨床應用已被證明對宮頸癌、結直腸癌、膽管癌、非小細胞肺癌和乳腺癌患者具有令人印象深刻的臨床益處（圖6）。
什么是調節性T細胞
調節性T細胞 (Treg) 是一種CD4+T淋巴細胞，通過(guò)調節免疫反應來(lái)維持體內平衡和自我耐受。已經(jīng)證明，Tregs通過(guò)抑制免疫系統來(lái)促進(jìn)癌癥免疫、抗生素耐藥性、過(guò)敏和移植。臨床和動(dòng)物研究評估了Treg給藥對許多病癥和疾病的安全性和有效性，表明基于Tregs的免疫療法是癌癥、器官移植（皮膚、心臟、腎臟、肝臟）、自身免疫和炎癥性疾?。℅vHD、尋常型天皰瘡、SLE、IBD、自身免疫性肝炎、MS、T1D、過(guò)敏、哮喘、COVID-19）（圖6）。
為了提高Treg的特異性、穩定性、功能活性和細胞治療的遞送，需要考慮許多努力，例如產(chǎn)生工程化T細胞受體（TCR）和嵌合抗原受體（CAR）來(lái)工程化抗原特異性、基因組編輯和生成更有效、更穩定的Tregs群體、從干細胞（iPSC和ESC）從頭生產(chǎn)Tregs，以及獲得用于更廣泛應用的同種異體Tregs產(chǎn)品（表2）。
結論
如今，細胞療法已成為一種有前途的再生醫學(xué)方法，可以征服疾病，并比標準療法取得更好的治療效果。根據疾病/病癥的類(lèi)型和狀態(tài)，可以應用基于干細胞或完全分化細胞的最佳和最合適的治療策略。一般來(lái)說(shuō)，細胞治療后獲得有效結果的關(guān)鍵因素可以針對正確的患者年齡以及正確的細胞施用類(lèi)型、劑量和時(shí)間。
參考資料：https://doi.org/10.1016/j.cdev.2024.203904
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