近日，國際期刊雜志《Middle East Current Psychiatry》發(fā)表了一篇：干細胞療法治療自閉癥譜系障礙的：臨床應用的系統評價(jià)的文獻綜述。本系統綜述概述了使用不同類(lèi)型的細胞治療策略治療自閉癥譜系障礙的臨床試驗及其潛在作用機制?；仡櫫嗽撗芯款I(lǐng)域的局限性和未來(lái)的可能性，以及自閉癥譜系障礙細胞治療的安全性和有效性。

干細胞療法治療自閉癥譜系障礙的臨床應用系統綜述

總體而言，證據表明各種細胞治療方法可能為自閉癥譜系障礙患者提供一種新穎且有效的治療選擇，盡管需要進(jìn)一步研究以充分了解最佳治療策略和治療潛力。

背景

自閉癥譜系障礙 (ASD) 是一組各種神經(jīng)發(fā)育疾病。盡管自閉癥本身是最常見(jiàn)的ASD，但阿斯伯格綜合癥、雷特綜合癥 (RTT)、兒童崩解障礙 (CDD) 和未另行定義的廣泛性發(fā)育障礙 (PDD-NOS) 也屬于A(yíng)SD類(lèi)別。其特點(diǎn)是社會(huì )交往和溝通的缺陷、興趣的受限以及重復和刻板的言語(yǔ)和非言語(yǔ)行為。自閉癥譜系障礙通常出現在生命的早期階段。據研究，全球自閉癥譜系障礙（ASD）的發(fā)病率為1.5-1.8%；然而，最近的研究表明，過(guò)去10年中案件數量呈上升趨勢。

自閉癥譜系障礙的病理生理學(xué)受遺傳、環(huán)境和免疫因素的影響。據估計，自閉癥譜系障礙的遺傳原因涉及多達1000個(gè)潛在基因，這些基因通過(guò)各種遺傳模式相互關(guān)聯(lián)。例如，突觸發(fā)生、神經(jīng)遞質(zhì)代謝（廣義上稱(chēng)為神經(jīng)代謝）或健康的線(xiàn)粒體功能是構成大腦的最重要的過(guò)程和活動(dòng)之一。

綜上所述，盡管由于該疾病涉及多種機制的復雜性，ASD的確切病因仍不清楚，但提示荷爾蒙失衡、免疫失調、慢性神經(jīng)炎癥、線(xiàn)粒體功能障礙和某些環(huán)境因素引起的氧化應激狀況可能與ASD有關(guān)。在有遺傳傾向的兒童中誘發(fā)自閉癥譜系障礙。

盡管早期檢測和行為療法取得了進(jìn)展，但尚無(wú)已知的治愈方法或已證明有效的治療方法。精神藥物、行為、職業(yè)和言語(yǔ)治療，以及特定的教育和職業(yè)援助，都是治療選擇。影響免疫調節和神經(jīng)連接調節的治療策略為這些患者的治療提供了希望，因為有證據表明自閉癥譜系障礙患者的神經(jīng)炎癥增加、神經(jīng)元連接異常和免疫系統失衡。

由于間充質(zhì)干細胞 (MSC) 的旁分泌作用（產(chǎn)生細胞因子、趨化因子和組織修復相關(guān)生長(cháng)因子）、免疫調節特性和分化潛力是其基本作用機制，因此建議 MSC 療法可以改善多種神經(jīng)系統疾病ASD中的條件。???????除了 MSC之外，各種其他類(lèi)型的細胞產(chǎn)品，如源自臍帶血和/或骨髓的單核細胞和胎兒干細胞也已用于治療 ASD。這些試驗中沒(méi)有報告任何安全問(wèn)題，這些試驗普遍報告了在行為、社交、言語(yǔ)和語(yǔ)言模式以及大腦新陳代謝方面的益處。

應確定最佳的遞送方法、細胞來(lái)源、加工、細胞劑量和給藥間隔，以及這些因素是否對治療的最終結果產(chǎn)生影響。因此，通過(guò)對現有科學(xué)文獻的系統回顧，我們評估了這些干細胞療法的有效性和安全性以及它們對認知和行為缺陷的影響。

目的：自閉癥譜系障礙（ASD）是一種神經(jīng)發(fā)育疾病，會(huì )影響患者的溝通能力、與他人交往的能力以及某些行為方式。盡管存在多種治療方法，但自閉癥譜系障礙的有效治療方法仍未找到。近年來(lái)，人們越來(lái)越認識到細胞療法是治療 ASD 的一種潛在療法。作為細胞療法的一部分，不同類(lèi)型的細胞產(chǎn)品通過(guò)不同的傳輸方式進(jìn)行移植，這些細胞產(chǎn)品具有調節免疫系統、旁分泌、神經(jīng)再生、抗炎和抗氧化應激作用，以及轉移健康線(xiàn)粒體的能力。在本系統綜述中，我們比較了已完成的細胞療法治療ASD臨床試驗的結果和發(fā)現。

方法：共確定了547項研究，其中11項研究被認為有資格納入本次審查，因為它們已完成細胞療法臨床試驗或臨床應用，并在治療ASD患者方面取得了定量結果（圖1）。

結果

納入研究的特點(diǎn)

發(fā)現符合分析條件的十一項研究首先根據用于治療自閉癥的細胞類(lèi)型進(jìn)行分類(lèi)。其中3項研究使用源自自體骨髓的單核細胞 (MNC)，其中4項研究使用自體或同種異體臍帶血進(jìn)行研究，2項研究使用源自骨髓和臍帶的間充質(zhì)干細胞 (MSC) 進(jìn)行，1項研究使用源自骨髓和臍帶的間充質(zhì)干細胞 (MSC) 進(jìn)行研究。 1項研究使用了來(lái)自臍帶血的MNC和MSC的組合，1項研究使用胎兒干細胞 (FSC) 進(jìn)行。這些研究中入組的患者數量、給藥途徑和細胞劑量各不相同。表2描述了細胞類(lèi)型策略、應用途徑、劑量和參與這些研究的患者人數。

干細胞療法治療自閉癥的研究成果

用骨髓來(lái)源的單核細胞治療自閉癥進(jìn)行的試驗

其中三項分析研究是使用自體骨髓來(lái)源的MNC進(jìn)行的（表3）。

最近的一項是由Nguyen Thanh等人進(jìn)行的。30名年齡在3至7歲之間的患者被歸類(lèi)為嚴重自閉癥譜系障礙，平均CARS評分為50（范圍40-55.5）。

使用DSM-5、CARS、VABS-II和CGI儀器來(lái)診斷、確定ASD嚴重程度并評估治療效果。此外，使用正電子發(fā)射斷層掃描-計算機斷層掃描 (PET-CT) 監測首次干細胞移植之前以及之后12個(gè)月的腦代謝變化。據報道，BM-MNC移植后，所有參與該研究的患者的ASD嚴重程度均顯著(zhù)下降。隨訪(fǎng)18個(gè)月后，CARS評分顯著(zhù)下降至平均46.5（范圍33.5-53.5），根據DSM-5對ASD的分類(lèi)減少，并且在社交互動(dòng)、目光接觸、表達性語(yǔ)言等多個(gè)方面觀(guān)察到改善、刻板行為、溝通和社交。移植后18個(gè)月時(shí)，被歸類(lèi)為DSM-53級（需要非常重要的支持）的患者數量從28人減少到18人。此外，據報道，一些大腦區域的新陳代謝有所改善，包括頂葉、根據PET-CT掃描，額葉和前扣帶回在BM-MNC移植前已發(fā)現嚴重的代謝低下，盡管這些變化沒(méi)有統計學(xué)意義。

據悉，所有患者在治療過(guò)程中均未出現重大不良反應。據報道，治療過(guò)程是安全的，僅發(fā)生了輕微的副作用。僅注意到46例 (48%) 輕度和中度不良事件，癥狀包括不適、嘔吐和輕度發(fā)燒?？傮w而言，據報道，細胞治療過(guò)程對所有入組患者都是安全有效的。

Bansal等人進(jìn)行了另一項使用自體BM-MNC進(jìn)行的臨床試驗。2016年有10名患者。盡管沒(méi)有提及細胞劑量，但據報道，鞘內注射BM-MNC后，所有患者的病情均得到改善，且沒(méi)有任何不良反應。重要的是，他們報告說(shuō)，治療的最大療效是在第一年內，而隨著(zhù)患者年齡的增加，改善效果會(huì )下降。

Sharma等人在本系統評價(jià)中使用BM-MNC治療ASD進(jìn)行了最后一項研究。盡管沒(méi)有提及所應用細胞的進(jìn)一步免疫表型特征，但本研究中使用了最高細胞劑量，其中使用平均8.19×10⁷個(gè)細胞的BM-MNC。CGI、ISAA、FIM和Wee-FIM量表被用作評估干預效果的結果指標。此外，在移植前和移植后6個(gè)月引入PET-CT 掃描，以監測大腦的功能性神經(jīng)影像變化，以評估治療進(jìn)展。據報道，僅在鞘內注射1劑BM-MNC后，CGI-I前后評分和ISAA評分之間存在統計學(xué)顯著(zhù)差異。

總體而言，32名患者中有29名 (90.6%) 的ISAA評分有所下降，而在CGI-II量表上，96.9%的患者表現出整體改善?；颊叩纳缃?、情感、溝通、行為、感覺(jué)和認知方面均得到顯著(zhù)改善。這項研究的另一個(gè)重要發(fā)現是細胞移植后代謝低下區域的代謝增加的證據，通過(guò)細胞移植前和移植后6個(gè)月的比較PET-CT掃描顯示，表明BM-MNC的平衡作用。此外，據報道，93.8%的患者沒(méi)有出現不良反應，只有6.2%的患者出現不影響功能的輕微副作用。此外，干預后6個(gè)月發(fā)現額葉、小腦、杏仁核、海馬、海馬旁和內側顳葉的FDG吸收增強。盡管如此，重要的是要承認參與這項研究的參與者的平均年齡 (10.49) 超過(guò)了之前的調查，其中一部分患者的年齡超過(guò)30歲。

用臍帶血細胞治療自閉癥進(jìn)行的試驗

本系統評價(jià)研究了4項使用自體和/或同種異體臍帶血細胞治療ASD患者的試驗（表4）。

當僅NVIQ≥70的參與者與安慰劑組進(jìn)行比較時(shí)，觀(guān)察到CGI評級有所改善

根據患者的非語(yǔ)言智商進(jìn)行分組進(jìn)行統計分析時(shí)，觀(guān)察到顯著(zhù)變化

其中一項研究是由Dawson等人進(jìn)行的。 (2017) 通過(guò)向25名根據DSM-5診斷為ASD的2至5歲兒童靜脈注射單劑自體臍帶血 (AUCB) 細胞。向所有患者輸注平均2.6×10⁷/kg（范圍1–8×10⁷）總有核細胞（TNC），其中含有0.3×10⁵/kg（范圍0.1–4.2×10⁵）CD34+細胞并進(jìn)行隨訪(fǎng)12個(gè)月。沒(méi)有參與者經(jīng)歷任何重大不良事件，92例AE中只有12例（71例輕度和21例中度）與輸注相關(guān)，并伴有過(guò)敏反應，其特征是輸注當天出現蕁麻疹和/或咳嗽，最普遍的。

所有患者均未出現血流感染、輸液相關(guān)感染或嚴重感染。 VABS-II、PDDBI、CGI-S 和 CGI??-I、EOWPVT和客觀(guān)眼睛注視跟蹤評估只是本研究中顯示顯著(zhù)行為變化的最終測量中的幾個(gè)。這項研究還揭示了非語(yǔ)言智商與變化之間的相關(guān)性，較高的非語(yǔ)言智商與更大的行為改善相關(guān)。

Chez等人進(jìn)行了另一項類(lèi)似的研究。 (2018) 使用AUCB。對根據DSM-4-TR診斷為ASD的30名2歲至7歲患者平均靜脈注射16.16 (6.20–31.82) 10⁶ /kgTNC。15名受試者接受AUCB輸注或安慰劑，在基線(xiàn)、12周和24周后進(jìn)行評估，然后進(jìn)行相反的輸注，并在12周和24周后再次進(jìn)行評估。施用的TNC平均數量為16.16 (6.20–31.82) ×10⁶/kg，存活CD34+細胞的平均百分比為0.47± (0.08–1.48)。對患者進(jìn)行了總共24周的隨訪(fǎng)，沒(méi)有發(fā)生嚴重的不良事件，也沒(méi)有發(fā)生任何過(guò)敏反應，

根據這項研究，自體臍帶血TNC輸注是安全的。所經(jīng)歷的86起輕微不良事件中，有3起可能與輸注有關(guān)。根據EOWPVT、ROWPVT、斯坦福比奈知識/流體推理子測試和VABS-II對這些研究結果進(jìn)行了分析。

與Dawson等人的研究（2017）相反，兩組比較時(shí)，任何測試結果都沒(méi)有報告顯著(zhù)變化。

道森等人發(fā)表了他們的第二項用臍帶血細胞治療ASD的臨床試驗，但這一次同時(shí)使用自體和同種異體細胞，并且參與試驗的安慰劑組也比較多。

作為一項2期、前瞻性、隨機、雙盲研究，他們向56名患者靜脈注射單劑平均自體26.88×10⁶TNC/kg，單劑平均38.45×10⁶TNC/同種異體TNC/kg至63名患者（≥4/6HLA 匹配）靜脈注射，61名患者接受安慰劑。所有參與的患者均根據DSM-5診斷為ASD，年齡在2至7歲之間（平均 5.47±1.65）。在基線(xiàn)和臍帶血 TNC應用后6個(gè)月，使用VABS-3、PDDBI、CGI-I、CGI-S、EOWPVT工具和EEG測試來(lái)評估臨床結果。據報道，參與者沒(méi)有經(jīng)歷與細胞療法相關(guān)的嚴重不良事件。

本研究的主要臨床結果表明，CB組和安慰劑組之間沒(méi)有顯著(zhù)差異，也沒(méi)有證據表明自體或同種異體CB應用在VABS-3評分方面存在任何差異。根據CGI-I，整個(gè)隊列均顯示出改善，但NVIQ70患者中顯示改善的參與者百分比存在顯著(zhù)差異（CB組為76.9%，安慰劑組為57.1%）；根據研究結果，接受CB的NVIQ較低的受試者子集表現出β2后驗/社交能力大幅下降。當NVIQ≥70的參與者單獨檢查時(shí)，本研究的結果顯示，與安慰劑組相比，接受CB的無(wú)智力障礙的參與者后部/玩具的相對α功率顯著(zhù)增加，所有腦區/社交的相對β1功率顯著(zhù)增加。

用間充質(zhì)干細胞治療自閉癥進(jìn)行的試驗

本系統評價(jià)包括2項研究，這些研究是通過(guò)MSC給藥治療ASD進(jìn)行的（表5）。

第一個(gè)是Sharifzadeh等人進(jìn)行的平行單盲隨機對照試驗。 (2021) 向14名年齡在5至15歲之間的患者（18名患者中有4名放棄了研究）鞘內注射2劑（間隔1個(gè)月）自體骨髓間充質(zhì)干細胞 (BM-MSC) ，根據DSM-5標準診斷為ASD。他們對這個(gè)由14名患者組成的研究組以及另外18名患者組成的安慰劑組進(jìn)行了為期一年的隨訪(fǎng)。

本研究的主要結果通過(guò)CARS、GARS-II、CGI-I和CGI-S在干預前后進(jìn)行評估。在本研究的一年隨訪(fǎng)期間，沒(méi)有報告任何患者出現短期或長(cháng)期不良事件或過(guò)敏反應。在一年的隨訪(fǎng)過(guò)程中，該試驗的參與者均未出現任何短期或長(cháng)期不良反應或過(guò)敏反應。盡管本研究結果在CARS總分、GARS-II自閉癥指數或CGI總體改善方面沒(méi)有顯示出各組之間存在任何顯著(zhù)差異，但干預組的CGI疾病嚴重程度改善明顯更大在12個(gè)月的研究期間與對照組進(jìn)行比較。Sharifzadeh及其同事還強調，兩組之間在CARS問(wèn)卷的兩個(gè)分量表“與人的關(guān)系”和“身體使用”上僅存在統計學(xué)上的顯著(zhù)差異。

Sun等人進(jìn)行了第二項關(guān)于MSC的研究。 通過(guò)靜脈注射2×10⁶MSCs/kg給總共12名中位年齡為6.4歲（范圍 4-9歲）的患者，將他們分為3組并給予不同劑量（1，每個(gè)隊列的不同組分別接種2劑和3劑（間隔2個(gè)月）。

根據VABS-3、PDDBI、CGI-S和CGI??-I量表評估MSC治療的有效性。據報道，兩名受試者出現了與產(chǎn)品相關(guān)的不良事件（一名受試者出現過(guò)敏反應和輕度低血壓，另一名受試者出現中度低血壓；兩種治療均在靜脈推注和額外劑量的甲潑尼龍后完成）。此外，還報告了66例非嚴重AE和22例精神或行為癥狀，這些癥狀與 MSC產(chǎn)品無(wú)關(guān)。

據報道，在整個(gè)試驗過(guò)程中，任何參與者的血細胞計數、化學(xué)成分、基本炎癥標志物（CRP、ESR）、體液和細胞免疫學(xué)特征或移植物抗宿主病體征均未發(fā)生顯著(zhù)變化。自閉癥癥狀的嚴重程度 (PDDBI) 下降至少5分表明改善，社交溝通技能評估 (VABS-3) 增加3分或更多，專(zhuān)家臨床判斷 (CGI-I) 范圍從很小到顯著(zhù)改進(jìn)措施是已報告的一些措施。

其他細胞治療自閉癥的研究

Lv等人進(jìn)行了另一項關(guān)于用細胞產(chǎn)品治療ASD的重要研究。根據DSM-4，23名3歲至12歲的ASD兒童被分為兩組，一組僅接受同種異體CB-TNC治療（14名患者），另一組同時(shí)接受同種異體CB-TNC和同種異體UC -MSC治療（9名患者）。該研究還納入了由14名僅接受康復治療的患者組成的對照組。在24周內，對每位患者進(jìn)行了隨訪(fǎng)。每個(gè)研究組接受4劑細胞產(chǎn)品，間隔5-7天。

CB-TNC治療組首次移植時(shí)靜脈注射2×106/kgCB-TNC，隨后進(jìn)行3次鞘內注射移植，聯(lián)合組靜脈注射2次2×106/kgCB-TNC，鞘內輸注，每次2劑1×10⁶/kgUC-MSC鞘內注射。使用CARS、CGI量表和異常行為檢查表 (ABC)，對個(gè)體在基線(xiàn)以及第一次細胞移植后4、8、16和24周的有效性進(jìn)行評估。

結果發(fā)現，接受干細胞移植的兩組在注射時(shí)或整個(gè)隨訪(fǎng)期間均未出現過(guò)敏、免疫或其他嚴重不良反應。根據本研究中幾乎所有的評估，結果非常有希望?？傮w而言，根據Lv等人的研究，聯(lián)合治療組通常比CB-TNC 組具有更強的治療效果。值得注意的是，這可以通過(guò)CB-TNC和UC-MSC的協(xié)同作用來(lái)解釋?zhuān)瑥亩l(fā)揮額外的治療效果。

本系統評價(jià)中評估的最后一項研究是由Bradstreet等人進(jìn)行的。通過(guò)對45名根據DSM-4-TR確診的年齡在3至15歲之間的自閉癥兒童進(jìn)行胎兒干細胞（FSC）。FSC是從5至9周大的人類(lèi)胎兒中收獲的。對胎兒組織采用兩種不同的細胞產(chǎn)品方法，首先，從胎兒肝臟來(lái)源的造血干細胞（HSC）制備細胞懸浮液，然后從胎兒腦神經(jīng)干細胞制備第二種懸浮液。在第1天將源自胎肝的HSC給予患者，其中TNC數量>30×10⁶/ml，平均體積為1.6ml（總計>48×10⁶TNC）。TNC懸浮液通過(guò)血液施用輸血系統以及200毫升鹽水溶液。將培養的源自胎兒腦組織的神經(jīng)祖細胞在第2天施用到皮下腹部脂肪組織中。

據報道，本申請的有核神經(jīng)祖細胞劑量>8.70×10⁶/ml，平均總體積2.12ml (每次移植>18.44×10⁶個(gè)細胞)。隨訪(fǎng)6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)進(jìn)行ATEC測試和ABC評分以評估治療效果。根據研究報告，經(jīng)過(guò)一年的隨訪(fǎng)，患者的ATEC總體評分明顯下降。此外，患者的ABC量表平均分在6個(gè)月和12個(gè)月后均出現大幅下降。有趣的是，這項研究還顯示，治療后6個(gè)月，B淋巴細胞 (CD19+) 計數急劇下降，而治療后12個(gè)月，CD3+和CD4+計數顯著(zhù)上升，這表明這可能表明兒童細胞介導的免疫力更好。表6總結了這兩項研究的結果。

討論

本次系統評價(jià)的初步發(fā)現是，無(wú)論細胞類(lèi)型或所用細胞產(chǎn)品的給藥途徑如何，參加這11項不同試驗的患者（治療組總共437名患者）均未經(jīng)歷任何嚴重不良反應。與細胞治療相關(guān)的效應?？紤]到針對神經(jīng)系統疾病的大量細胞治療研究（包括本系統綜述中調查的11項研究），隨著(zhù)研究的增加和進(jìn)展，細胞治療應用的安全性越來(lái)越得到支持。

本系統綜述中包含的研究讓我們了解了未來(lái)自閉癥干細胞治療需要標準化的領(lǐng)域。首先細胞類(lèi)型、劑量和給藥途徑對于細胞治療效果至關(guān)重要。

這項系統評價(jià)發(fā)現11項納入研究中的MSC/MNC（組合）、BM-MNC和HSC/FSC（組合）試驗有顯著(zhù)改善，同時(shí)細胞治療自閉癥的細胞數量暫不確定，但是可以總結一點(diǎn)是少量多次。其次在移植方式方面多項臨床數據表明間充質(zhì)干細胞在靜脈注射后可以遷移，并可能被吸引到受損的區域。由于腦脊液（CSF ）可直接從鞘內通路進(jìn)入，其動(dòng)態(tài)流動(dòng)使細胞能夠輕松穿過(guò)脊髓和大腦并到達受損區域。

此外，研究結果表明MSCs的全身抗炎、免疫系統調節、線(xiàn)粒體轉移和抗氧化應激作用可能通過(guò)靜脈注射途徑獲得更好的效果。大量研究表明間充質(zhì)干細胞治療自閉癥的安全性。

結論

最近研究了再生醫學(xué)和細胞療法來(lái)治療傳統治療方法無(wú)法有效治療的疾病。由于目前尚無(wú)治療自閉癥的方法，因此可用的治療替代方案有限。在這次系統評價(jià)中，我們研究了幾種細胞療法對自閉癥譜系障礙患者的有效性和安全性?？梢宰孕诺財嘌?，無(wú)論病情、應用途徑或劑量的嚴重程度如何，都沒(méi)有報告與本研究中審查的細胞產(chǎn)品的應用相關(guān)的嚴重不良事件。

這證明了干細胞治療自閉癥的安全性以及自閉癥譜系障礙患者考慮細胞治療的必要性。

鑒于荷爾蒙失衡、免疫失調、慢性神經(jīng)炎癥、線(xiàn)粒體功能障礙、氧化應激條件和遺傳傾向被認為是自閉癥譜系障礙的原因，細胞療法可以被認為是一種安全有效的武器，因為它們具有潛在的治療自閉癥譜系障礙的潛力。免疫調節、旁分泌作用、神經(jīng)再生作用、抗炎和抗氧化應激特性。

參考資料：Akat, A., Kara?z, E. Cell therapies for autism spectrum disorder: a systematic review of clinical applications. Middle East Curr Psychiatry 30, 94 (2023). https://doi.org/10.1186/s43045-023-00363-9。

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