摘要：自閉癥譜系障礙（ASD）是一種不可治愈的神經(jīng)系統疾病，其特征是行為和神經(jīng)解剖學(xué)異常，通常與其他神經(jīng)系統疾病同時(shí)發(fā)生，包括焦慮、抑郁和強迫癥。目前正在研究干細胞療法，以減輕ASD患者常見(jiàn)的行為傾向。

什么是自閉癥譜系障礙？

自閉癥譜系障礙（ASD）是一個(gè)術(shù)語(yǔ)，用來(lái)描述一系列復雜的、異質(zhì)性的神經(jīng)發(fā)育障礙，其特征是早發(fā)和兩個(gè)主要領(lǐng)域的核心特征：社會(huì )交流和受限的、重復的感覺(jué)-運動(dòng)行為。

精神障礙的診斷和統計手冊，第五版（DSM-5）識別自閉癥的五個(gè)類(lèi)別：社會(huì )交流和社會(huì )互動(dòng)，限制，重復的行為和興趣，癥狀出現在早期發(fā)展，癥狀導致臨床功能障礙和缺乏更好的解釋由智力殘疾或全球發(fā)育遲緩。

ASD患者傾向于目前或通過(guò)歷史呈現社會(huì )互惠、非語(yǔ)言溝通、發(fā)展、維持和理解關(guān)系的困難，以及刻板重復行為、堅持相同、過(guò)敏或低敏感和高度限制、固定利益的可能性。除了典型的癥狀外，ASD患者還有其他注意缺陷多動(dòng)障礙（ADHD）、抑郁、焦慮和癲癇、免疫系統減弱、免疫系統功能障礙和神經(jīng)炎癥（表1）。

先前的研究也表明，大多數ASD患者存在神經(jīng)解剖學(xué)異常，這將他們與神經(jīng)典型個(gè)體區分開(kāi)來(lái)。這些因素包括產(chǎn)前額葉皮質(zhì)的過(guò)度生長(cháng)、體積的區域特異性變化、白質(zhì)或灰質(zhì)的改變以及區域之間的長(cháng)期連接。ASD的發(fā)育開(kāi)始于胚胎早期階段，導致大腦發(fā)育、神經(jīng)元組織和細胞繁殖和分化的破壞，進(jìn)而導致神經(jīng)遷移、神經(jīng)元異常成熟、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )功能下降、突觸發(fā)生并發(fā)癥、層狀組織紊亂和神經(jīng)炎癥(圖1)。

ASD通常在兒童早期通過(guò)行為分析進(jìn)行診斷。自閉癥譜系障礙是一種流行的疾病，影響著(zhù)全球近1-5%的人口，但其病因和發(fā)病機制仍是相當未知的。目前，還沒(méi)有已知的治療方法，也沒(méi)有美國食品和藥物管理局批準的直接治療ASD的藥物。替代治療方案包括幫助控制癥狀的療法，包括行為和教育干預、音樂(lè )和藝術(shù)療法、營(yíng)養療法和針對常見(jiàn)并發(fā)疾病癥狀的藥物治療，如焦慮和抑郁。

近年來(lái)，研究人員一直在討論利用干細胞療法來(lái)改善與ASD相關(guān)的神經(jīng)解剖學(xué)異常的行為表現，最終提高生活質(zhì)量的可能性。

什么是干細胞？

干細胞是一類(lèi)具有自我更新和多向分化潛能的細胞，被譽(yù)為“萬(wàn)能細胞”。以下是關(guān)于干細胞的詳細解釋?zhuān)?/p>

1. 干細胞的定義和特性：
   • 干細胞（Stem Cell）又稱(chēng)“種子細胞”，具有無(wú)限或永生的自我更新能力，能夠產(chǎn)生至少一種類(lèi)型的、高度分化的子代細胞。
   • 干細胞的特點(diǎn)包括自我更新、無(wú)限增殖及多向分化潛能。
2. 干細胞的分類(lèi)：
   • 干細胞按照發(fā)育潛能，可分為全能干細胞、多能干細胞、單能干細胞三大類(lèi)。
   • 根據所處的發(fā)育階段，可分為胚胎干細胞和成體干細胞兩大類(lèi)。
3. 干細胞的應用：
   • 干細胞可用于臨床細胞移植治療各種疾病和構建人工組織或器官。
   • 適合的疾病包括組織壞死性疾病如缺血引起的心肌壞死，退行性病變如帕金森綜合征，自體免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節炎、糖尿病、骨關(guān)節疾病等。
   • 目前大部分研究仍處于臨床試驗階段，但造血干細胞移植治療血液系統疾病已成為常規操作。
4. 干細胞的來(lái)源：
   • 干細胞不僅存在于胚胎，而且存在于成人體內，可以從臍血、臍帶、胎盤(pán)、骨髓、脂肪、血液等組織中分離出相應的干細胞。

干細胞的研究和應用為現代醫學(xué)提供了新的治療可能性，尤其是在疾病治療和器官移植領(lǐng)域。隨著(zhù)研究的深入和技術(shù)的進(jìn)步，干細胞治療有望為更多疾病提供有效的治療方法。

盤(pán)點(diǎn)干細胞療法在治療多個(gè)自閉癥患者中的臨床案例

對于具有復雜的病理生理學(xué)的神經(jīng)發(fā)育疾病的干細胞療法，如自閉癥譜系障礙。由于其不可治愈的狀態(tài)和缺乏USFDA批準的藥物治療，目前正在研究多種干細胞療法用于治療ASD的臨床和動(dòng)物試驗（表2）。

干細胞治療自閉癥的動(dòng)物試驗研究

動(dòng)物模型目前在研究干細胞治療ASD表型表現的潛力方面發(fā)揮著(zhù)重要作用。

Segal-Gavish和他的團隊進(jìn)行的一項研究利用BTBR小鼠模型來(lái)研究間充質(zhì)干細胞（MSCs）在治療自閉癥中的潛力。間充質(zhì)干細胞因其在損傷組織再生中的旁分泌作用而成為本研究的主要重點(diǎn)。

本研究的結果是，間充質(zhì)干細胞治療成功地減少了重復行為，如挖掘和自我梳理，降低了認知剛性，改善了整體社會(huì )行為（圖3）。

除了動(dòng)物模型研究，利用干細胞治療自閉癥的研究已經(jīng)進(jìn)行了有希望的研究。

臨床案例一：胚胎干細胞治療3例自閉癥的臨床研究

一項由DrGretaShroff主要關(guān)注于使用胚胎干細胞來(lái)增加3名先前診斷為ASD的兒童患者的大腦血液灌注，以改善與ASD相關(guān)的行為異常，包括精細運動(dòng)、溝通和社交技能。

本研究的第一個(gè)患者病例是一個(gè)三歲男孩，表現為行為異常，如很少或沒(méi)有眼神接觸，注意力持續時(shí)間低，很少或沒(méi)有社交互動(dòng)，低功能獨立性，反復拍動(dòng)手，不能清晰或準確地說(shuō)話(huà)。除了ASD的行為表現外，患者還表現為其大腦額葉和顳葉區域的灌注不足?；颊呓邮芰巳闻咛ジ杉毎委?。

在第一輪ESC治療后，患者在眼神交流、說(shuō)話(huà)、社交和拍手等行為上都有所改善。在4個(gè)月后的第二次治療后，患者在眼神接觸、言語(yǔ)、社交互動(dòng)和功能獨立性方面都有了額外的改善。如圖6所示。腦部掃描顯示左側小腦和大腦灌注不足。在第三次也是最后一次ESC治療療程后，患者在幾乎所有關(guān)注的領(lǐng)域都表現出改善，主要是在眼神接觸、注意力、重復行為、獨立性和社會(huì )互動(dòng)/意識方面(圖4)。

本研究的第二例患者是一名10歲男孩，表現為言語(yǔ)和行走能力受損、低智商、低注意力、認知障礙、感覺(jué)感知受損和強迫癥。他的腦部側側掃描顯示左側小腦區嚴重灌注不足(圖5)。在接受4次ESC治療后，患者的認知能力、溝通能力、協(xié)調運動(dòng)能力、免疫系統能力均有所改善，小腦區灌注明顯減少。

本研究的第三例患者是一名4歲的男孩，表現為精細運動(dòng)技能和溝通能力受損、反復拍手行為、攻擊性和言語(yǔ)發(fā)育遲緩。此外，該患者還表現為腦額葉和顳葉以及小腦區的中度低灌注。在接受了與前兩名患者相同的四次ESC治療后，該患者的社交技能有了顯著(zhù)改善，包括眼神接觸、言語(yǔ)和運動(dòng)技能(圖6)。

臨床案例二：臍帶血干細胞治療自閉癥的臨床研究

Dawson及其同事進(jìn)行的另一項研究調查了臍帶血來(lái)源的干細胞治療對兒童ASD癥狀的影響。我們假設，這些干細胞治療將通過(guò)減輕腦內的炎癥過(guò)程來(lái)幫助ASD癥狀。在這項研究中，25名年齡在2-6歲之間，確診的自閉癥兒童和一個(gè)合格的自體臍帶血單位參與了研究。

在干預前、6個(gè)月后和12個(gè)月后分別進(jìn)行了通過(guò)一系列行為和功能測試進(jìn)行的初步基線(xiàn)評估。在這個(gè)實(shí)驗中，參與者被給予一劑1-5×10⁷TNCC/kg的自體臍帶血靜脈注射2至30分鐘，然后靜脈輸液30分鐘至1小時(shí)。在注射后，通過(guò)父母報告的測量、臨床評估和客觀(guān)的眼球注視跟蹤測量，觀(guān)察到行為的顯著(zhù)改善。

父母報告的措施主要關(guān)注社會(huì )化、溝通和適應行為。在輸注后的前6個(gè)月內發(fā)現這些區域有統計學(xué)意義的改善，并在輸注后的12個(gè)月保持穩定。

特別是，非語(yǔ)言智商得分較高的參與者與社交能力和適應行為的改善呈正相關(guān)（26）。臨床措施側重于評估ASD核心癥狀的嚴重程度。注射后6個(gè)月，36.4%的參與者被評為“大大改善”，13.6%的參與者被評為“非常改善”的。

其他的臨床測量集中于口頭單詞與視覺(jué)圖片匹配的能力，顯示57%的參與者在基線(xiàn)和6個(gè)月之間有改善，68%的患者在輸注后6個(gè)月和12個(gè)月之間有改善。最后，利用計算機化的眼球注視跟蹤評估來(lái)觀(guān)察被非社會(huì )刺激包圍的各種社會(huì )刺激的注意和眼球運動(dòng)。結果顯示，注射干細胞后，對社會(huì )刺激的參與度增加了20%。

臨床案例三：自體骨髓干細胞移植治療自閉癥的臨床研究

Nguyen Thanh及其同事進(jìn)行的一項類(lèi)似研究檢查了自體骨髓細胞移植與教育干預在兩年內對診斷為ASD的兒童的使用情況。

在這項實(shí)驗中，30名年齡在30歲至37歲之間、兒童自閉癥評定量表（CARS）評分為37分的參與者被選擇接受兩次鞘內單核細胞輸注。單核細胞最初通過(guò)髂前嵴穿刺收集，通過(guò)Ficoll梯度離心分離，并鞘內輸注在5mL混合生理鹽水的溶液中。

患者接受了首次輸注，隨后根據早期啟動(dòng)丹佛模型手冊進(jìn)行了為期八周的教育干預，然后在首次輸注六個(gè)月后接受了第二次輸注。在基線(xiàn)時(shí)定期進(jìn)行臨床檢查，然后在初次移植后6個(gè)月、12個(gè)月和18個(gè)月進(jìn)行。

顯示出近4個(gè)點(diǎn)的下降，并且各種行為癥狀顯示出改善（圖7）。治療后18個(gè)月內，社交互動(dòng)從37%增加到97%，眼神交流從23%增加到93%，表達語(yǔ)言從47%增加到93%；重復行為從53%減少到43%。此外，還觀(guān)察到通過(guò)Vineland自適應行為量表第二版（VABS-II）測量的溝通、日常生活技能和社會(huì )化方面的改善。

Lv及其同事進(jìn)行了另一項研究，使用人臍血單核細胞（CBMNCs）和臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細胞（UCMSC）的聯(lián)合干細胞治療移植治療自閉癥兒童。本實(shí)驗招募了37名年齡在3歲至12歲之間的參與者，他們根據DSM-5被診斷為ASD，并且CARS評分為30分或以上。

參與者被隨機分為三組：接受康復治療的對照組、僅接受CBMNC移植和康復治療的CBMNC組，以及接受CBMNC移植、UCMSC移植和康復療法組合的最終組合組。

移植后24周，通過(guò)CARS、臨床全球印象量表和異常行為檢查表的結果，CBMNC和組合組的視覺(jué)、情緒和智力反應、身體使用、非語(yǔ)言交流、活動(dòng)水平、對恐懼或緊張的適應、多動(dòng)、刻板行為模式、社交退縮和不當言語(yǔ)都有所改善。

結論

過(guò)去幾年在動(dòng)物模型和臨床試驗中的研究工作表明，使用干細胞療法治療以前被認為無(wú)法治愈的疾病和病癥有可能取得巨大成功。

基于目前專(zhuān)注于自閉癥譜系障礙的實(shí)驗結果，間充質(zhì)干細胞、單核干細胞在臍帶中的應用血液和胚胎干細胞在治療自閉癥患者行為異常方面顯示出巨大的潛力。

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參考文獻：Citation: Gallicchio VS, et al. The Useof Stem Cell Therapy in theTreatment of Autism SpectrumDisorder. J Reg Med Biol Res.2023;4(1):1-12.

https://doi.org/10.46889/JRMBR.2023.4105

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