干細胞療法具有組織再生和免疫反應改變的潛力，使其成為治療風(fēng)濕病的有希望的選擇。

目錄

• 什么是風(fēng)濕病
• 什么是干細胞療法？
• 干細胞治療在風(fēng)濕病中起什么作用？

介紹

干細胞療法是現代醫學(xué)最有趣的領(lǐng)域之一。干細胞未分化，因此分裂時(shí)間較長(cháng)，可以分化成多種細胞類(lèi)型。干細胞與其他類(lèi)型的細胞不同。這些不同特性的生物學(xué)基礎及其在細胞療法中的潛在用途引起了科學(xué)界的濃厚興趣。干細胞發(fā)育成體內任何細胞類(lèi)型的能力是無(wú)與倫比的。例如，靜脈注射的干細胞可以定位和修復全身受損的組織。本文討論了干細胞在風(fēng)濕病中的作用。

干細胞治療在風(fēng)濕病中的作用

什么是風(fēng)濕病

風(fēng)濕免疫性疾病是現代醫學(xué)的一個(gè)重要分支，國內許多醫院在“風(fēng)濕科”后加上“免疫”二字，稱(chēng)為“風(fēng)濕免疫科”，以示與免疫相關(guān)。

風(fēng)濕病并不是某種特定的疾病，而是一類(lèi)疾病，它實(shí)質(zhì)是一組與免疫相關(guān)的、以非組織特異性炎癥為特征的疾?。ㄈ缦到y性紅斑狼瘡、銀屑病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎），也包含退行性病變（如骨關(guān)節炎），某些潛在的理化因素（如痛風(fēng)）刺激導致的炎癥性病變，疾病主要損害結締組織，因此又稱(chēng)結締組織病。

風(fēng)濕病發(fā)病多較隱蔽而緩慢，病程較長(cháng)，且大多具有遺傳傾向。

風(fēng)濕病分類(lèi)有如下三類(lèi)：

彌漫性結締組織?。合到y性紅斑狼瘡(SLE)，原發(fā)性干燥綜合征(pSS), 系統性硬化癥(SSc),多發(fā)性肌炎(PM)，皮肌炎(DM)，混合性結締組織病(MCTD)，血管炎。 

以關(guān)節炎為主的：如類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎( RA)，斯惕爾病又分為幼年型和成人型，強直性脊柱炎（AS)，銀屑病關(guān)節炎。

與感染相關(guān)的：如風(fēng)濕熱，萊姆病，賴(lài)特綜合征，反應性關(guān)節炎。

數據顯示，目前我國風(fēng)濕性疾病的患者約2億人。隨著(zhù)風(fēng)濕病就診率的逐年增高，臨床上面臨的問(wèn)題也愈加顯著(zhù)。在很多人的印象中，“風(fēng)濕”似乎就是刮風(fēng)下雨天的時(shí)候，身體產(chǎn)生了不適。

引發(fā)風(fēng)濕的原因：

1、病毒因素：病毒感染是常見(jiàn)的風(fēng)濕的病因。相關(guān)研究表明，類(lèi)風(fēng)濕因子高是由于eb病毒感染所致。在血清和滑膜液中出現持續高度的抗eb病毒—胞膜抗原抗體。

2、遺傳因素：有些風(fēng)濕患者是具有家族史的

3、細菌因素：細菌感染在生活中是經(jīng)常發(fā)生的，如果不進(jìn)行及時(shí)有效治療那么是很容易導致風(fēng)濕發(fā)病的。研究證明刺激機體產(chǎn)生抗體，發(fā)生免疫病理?yè)p傷而致病，細菌可能與風(fēng)濕的病因有關(guān)。

風(fēng)濕病的癥狀：

風(fēng)濕病大多數起病比較隱匿，所以早期癥狀一般不典型，也可能會(huì )出現非特異性的癥狀，比如有可能出現全身乏力，容易困倦，或者食欲下降、發(fā)燒也有可能會(huì )出現全身肌肉、關(guān)節酸痛不適等癥狀。

隨著(zhù)時(shí)間的延長(cháng)，病情逐漸進(jìn)展，也可能會(huì )出現體重下降以及一些典型的表現，比如可能會(huì )出現各種皮疹，以及關(guān)節的腫脹或者疼痛、僵硬，甚至也可能出現血尿、蛋白尿和心慌、心律失常以及精神障礙、性格改變，甚至出現癲癇發(fā)作，以及各種急腹癥的癥狀等等。

傳統的風(fēng)濕性疾病治療藥物只緩解癥狀，治標不治本，或者存在起效慢、藥物副作用大等缺點(diǎn)。治療風(fēng)濕性疾病不僅僅是緩解患者的疼痛，更重要的目標是要調節自身免疫系統，從而預防關(guān)節的損傷和變形，要達到這一目標的最佳途徑就是干細胞移植。

什么是干細胞療法？

干細胞療法是一種尖端的治療策略，利用干細胞獨特的能力（如自我更新和分化）來(lái)修復人體受損的細胞和組織，或用全新的、功能齊全的健康細胞替換這些細胞。自體（也稱(chēng)為自我對自我療法，使用患者的細胞）和同種異體來(lái)源（使用來(lái)自健康供體的細胞）都可以用作細胞療法的干細胞來(lái)源。

間充質(zhì)干細胞( Mesenchymal stromal cells，MSC) 治療風(fēng)濕性疾病是最持續有效和最徹底的方法，可改善患者體內的治療環(huán)境、調節免疫功能，激活受損及休眠的細胞。

間充質(zhì)干細胞數量多、活力強，療效顯著(zhù)，可以擴增和傳代，同時(shí)又沒(méi)有配型、排斥等問(wèn)題，干細胞可誘導分化成滑膜細胞，修復受損的滑膜細胞組織，讓關(guān)節再次輕松活動(dòng)起來(lái)。

干細胞除了具有可分化為骨及軟骨的能力外，還具有免疫抑制，抗炎，抗纖維化及促進(jìn)血管形成的作用，可以通過(guò)分泌多種細胞因子來(lái)抑制炎癥的發(fā)生及進(jìn)展，從而為治療風(fēng)濕性疾病帶來(lái)了新的希望。

干細胞治療在風(fēng)濕病中起什么作用？

干細胞可能能夠修復受損組織，以減輕類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎患者的不適感并改善其活動(dòng)能力。間充質(zhì)干細胞可以減輕炎癥。對于患有自身免疫性疾病的個(gè)體，干細胞可能能夠控制或平息失衡的免疫系統。根據數據，間充質(zhì)干細胞可以免疫抑制免疫系統的反應。它們可以抑制體外針對同種抗原（具有遺傳變異的抗原）和有絲分裂原（誘導細胞分裂的物質(zhì)）產(chǎn)生的細胞毒性T細胞。

風(fēng)濕性疾病進(jìn)行干細胞治療后，絕大部分的患者達到了關(guān)節結構、軀體功能和臨床癥狀“三重緩解”。

患者在注射后飲食、睡眠、體力、疲勞等方面均有明顯改善，多關(guān)節疼痛、腫脹、壓痛明顯緩解，疼痛、腫脹的關(guān)節數減少，關(guān)節活動(dòng)度增加等，且均無(wú)不適應癥狀。

干細胞療法 (SCT) 已成功用于自身免疫性風(fēng)濕病 (ARD) 患者。

系統性紅斑狼瘡 (SLE)

在過(guò)去的二三十年里，傳統的SLE療法，尤其是皮質(zhì)類(lèi)固醇和免疫抑制藥物，顯著(zhù)提高了生存率，減緩了晚期多器官衰竭的進(jìn)展。但每種藥物都有很大的毒性和廣泛的副作用。這些副作用包括類(lèi)固醇引起的血脂異常和骨質(zhì)疏松癥、胃腸道不適和肝功能障礙、高血壓和腎毒性。此外，感染是皮質(zhì)類(lèi)固醇和免疫抑制療法副作用的主要風(fēng)險。在過(guò)去的20年里，全球有超過(guò)2,000人接受了HSCT，大約500人接受了間充質(zhì)干細胞治療 (MSCT)。

干細胞治療系統性紅斑狼瘡的臨床試驗

2019年，國家科技部將“國家技術(shù)發(fā)明獎二等獎”頒給在應用間充質(zhì)干細胞治療SLE領(lǐng)域有杰出貢獻的以孫凌云教授為首的學(xué)術(shù)團隊，將干細胞療法拉入大眾視野。

2022年，由國內風(fēng)濕免疫學(xué)科領(lǐng)域眾多專(zhuān)家共同完成的《異體間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡專(zhuān)家共識》讓間充質(zhì)干細胞應用于SLE有“識”可依。

該共識明確指出：目前全球已經(jīng)有1500多例系統性紅斑狼瘡患者接受了間充質(zhì)干細胞治療。間充質(zhì)干細胞治療大大提高了系統性紅斑狼瘡患者的療效，改善了系統性紅斑狼瘡患者的生存質(zhì)量和預后。（相關(guān)鏈接：2022年最新 | 異體間充質(zhì)干細胞治療系統性紅斑狼瘡專(zhuān)家共識來(lái)了）

目前，在Clinical Trials.gov上注冊的干細胞治療SLE的研究項目達33項，其中含國內研究4項。

此外，目前有十多項臨床試驗評估SCT作為SLE的治療方法。盡管SCT前景光明，但仍存在一些限制。自體造血干細胞移植的主要障礙是疾病復發(fā)風(fēng)險高以及預處理療法（化療/單克隆抗體療法/放療）引起的顯著(zhù)副作用。

系統性硬化癥

盡管早期診斷和適當的治療改進(jìn)，系統性硬化癥 (SSc) 也叫硬皮癥患者的預后仍然很差，死亡率很高。大量病例報告顯示，異基因造血干細胞移植和MSCT對SSc患者具有有益的治療效果，且沒(méi)有任何直接毒性或嚴重感染。然而，青少年SSc的結果似乎比成人SSc更好。

干細胞治療系統性硬化癥的臨床案例

2018年，SCOT研究中心在《新英格蘭》雜志上報道了干細胞治療嚴重硬皮病的臨床結果。試驗中招募75名患者，隨機分組，在美國和加拿大的26個(gè)臨床機構中進(jìn)行。治療組接受清髓自體造血干細胞移植治療，病人長(cháng)期受益，整體生存率顯著(zhù)提高。相比于非清髓移植導致的副作用事件和死亡事件，清髓的自體造血干細胞移植降低了毒副作用。

2018年5月11日，國家衛生健康委員會(huì )等5部門(mén)聯(lián)合制定了《第一批罕見(jiàn)病目錄》，系統性硬化癥被收錄其中，這篇文章最初發(fā)表在Clin Rev Allergy Immunol. 2022 Jan 15. doi: 10.1007/s12016-021-08892-z.Online ahead of print，作者Xiufen Zhuang等來(lái)自江蘇大學(xué)附屬醫院腫瘤科。

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎 (RA)

盡管采用了強化的抗風(fēng)濕藥物 (DMARD) 方法和有效的生物藥物，許多RA患者仍會(huì )經(jīng)歷嚴重、使人衰弱且難治的病情。除了生物治療外，淋巴消融方案聯(lián)合SCT已被用于治療對其有抵抗力的RA。

干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的臨床案例

韓國首爾市政府首爾國立大學(xué)Boramae醫療中心的Kichul Shin研究者使用臍帶血來(lái)源的MSCs對RA患者進(jìn)行了治療，在單次輸注及輸注臍帶血MSCs后四周內，均沒(méi)有報告嚴重不良和劑量限制性毒性。

根據首個(gè)面向RA患者1a期臨床研究評估了單次靜脈輸注臍帶血MSCs的安全性和耐受性，反映了臍帶血MSCs治療RA具有一定有效性，靜脈輸注臍帶血MSCs可能會(huì )為RA患者一種治療方案的選擇。

干燥綜合征

口干癥、干燥性角結膜炎和全身癥狀是干燥綜合征患者經(jīng)常出現的特征，干燥綜合征是最常見(jiàn)的慢性、緩慢進(jìn)展的ARD。干燥綜合征通常影響外分泌腺。

• 《科學(xué)報告》：干細胞治療原發(fā)性干燥綜合征患者的臨床研究報告

最近的臨床數據證明了MSCT的可行性、安全性和有效性。大多數患者在接受MSCT后，疾病活動(dòng)性和器官功能均有顯著(zhù)改善，唾液流速也長(cháng)期保持上升。

系統性血管炎

相關(guān)疾病原發(fā)性系統性血管炎、白塞氏病、復發(fā)性多軟骨炎等均為自身免疫性疾病，器官損害嚴重，常進(jìn)展為致命性疾病。隨著(zhù)早期診斷和理想的標準治療的建立，預后已大大改善，可治愈。

干細胞治療系統性血管炎的臨床案例

近日，干細胞治療血管炎患者使患者能夠下床走路的消息，再一次證明了干細胞療法對免疫性疾病的治療手到擒來(lái)。

根據媒體報道，67歲的系統性血管炎患者王先生今年4月因雙足趾皮膚開(kāi)始發(fā)黑，繼而出現壞死、潰瘍而住院治療，準備再次進(jìn)行截肢。入院后，王先生在血液科專(zhuān)家團隊的介紹下選擇了通過(guò)自身干細胞進(jìn)行治療，最終恢復至能夠下床走路。

干細胞治療避免了患者截肢的痛苦，最大限度地提高了患者的生活質(zhì)量。

幼年特發(fā)性關(guān)節炎 (JIA)

兒童中最常見(jiàn)的ARD是JIA。盡管有創(chuàng )新的治療方案， JIA的預后仍然不容樂(lè )觀(guān)，尤其是對于全身性和多關(guān)節發(fā)病的兒童。但對于難治性JIA，造血干細胞移植顯著(zhù)提高了生活質(zhì)量。

然而，正如預期的那樣，已經(jīng)受傷的關(guān)節狀況保持不變。如果在DMARD治療之前和任何不可逆的嚴重關(guān)節惡化之前進(jìn)行治療，造血干細胞移植很可能會(huì )逆轉原本可能出現的永久性缺陷。因此，謹慎選擇可能從造血干細胞移植中受益的患者至關(guān)重要。

結論

干細胞療法有望徹底改變風(fēng)濕病的治療方法，其潛力十分巨大。干細胞已證明具有修復受損組織、控制免疫反應甚至減緩疾病進(jìn)展的能力。盡管該學(xué)科仍在發(fā)展，但早期研究和臨床調查已顯示出積極成果。

干細胞療法是傳統療法的潛在補充或替代，為改善風(fēng)濕病患者的治療結果開(kāi)辟了新的可能性。然而，需要進(jìn)行更多的調查、更大規模的研究和廣泛的隨訪(fǎng)，以確定其安全性、有效性和理想方法。研究人員、醫生和監管機構之間的合作對于最大限度地發(fā)揮干細胞療法治療風(fēng)濕病的益處至關(guān)重要。

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