簡(jiǎn)介：骨關(guān)節炎 (OA) 是一種常見(jiàn)疾病，也是最常見(jiàn)的肌肉骨骼進(jìn)行性疾病，尚未找到合適的非手術(shù)治療方法。該疾病的特征在于促炎細胞因子、血管生成、軟骨細胞肥大和細胞凋亡的影響。這最終導致軟骨退化和其他組織的變化，如軟骨下骨、滑膜等。

鑒于間充質(zhì)干細胞的療法 (MSCs) 在阻止疾病進(jìn)展方面顯示出最大的潛力，但研究和證據的質(zhì)量不足除了改善臨床參數外，不允許此類(lèi)療法進(jìn)入國際專(zhuān)業(yè)協(xié)會(huì )治療OA的指南。

間充質(zhì)干細胞取決于它們所處的環(huán)境，會(huì )分泌許多因子，它們的旁分泌作用會(huì )導致?tīng)I養、抗菌、免疫調節和其他作用。

本綜述的目的是通過(guò)它們在其他組織中的研究作用來(lái)描述間充質(zhì)干細胞在治療骨關(guān)節炎中已證實(shí)的作用，以確定間充質(zhì)干細胞在治療和減緩OA進(jìn)展中起重要作用的因素。此外，通過(guò)客觀(guān)化進(jìn)行直接比較，例如放射學(xué)變化和應用基于間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎后臨床結果評分的使用。

含有MSC的組織在收獲具有MSC潛力的干細胞時(shí)，需要考慮三種主要組織：骨髓、脂肪組織和胎盤(pán)。這些供體部位的多樣性足以提供顯著(zhù)不同的體外和體內結果。

間充質(zhì)干細胞在治療骨關(guān)節炎中的作用機制和臨床效果

干細胞治療骨關(guān)節炎的作用機制

主要作用機制是營(yíng)養和免疫調節作用，可防止關(guān)節進(jìn)一步退化。然而，觀(guān)察到的益處的功能和程度因MSC分泌的外泌體而異。間充質(zhì)干細胞的旁分泌和自分泌機制防止細胞凋亡和組織纖維化，啟動(dòng)血管生成，并通過(guò)生長(cháng)因子刺激有絲分裂。MSCs甚至顯示出抗菌作用。效果總結如圖1所示。

IDO——吲哚胺 2,3-雙加氧酶；ADO——腺苷；PD-L1——程序性細胞死亡配體 1；PD-L2——程序性細胞死亡配體 2；TGF-β——轉化生長(cháng)因子β；HGF——肝細胞生長(cháng)因子；CCL2——單核細胞趨化蛋白 1 (MCP-1)；PGE2——前列腺素 E2；HO-1——血紅素加氧酶-1；HLA-G——人白細胞抗原-G；IL-10——白細胞介素 10；TSG-6——腫瘤壞死因子刺激基因6；IL-1Ra——白細胞介素 1 受體拮抗劑；DC——樹(shù)突狀細胞；IFN-γ——干擾素-γ；HBD——人β-防御素；lcn2——lipocain 家族；FGF——成纖維細胞生長(cháng)因子；IGF——胰島素生長(cháng)因子；VEGF——血管內皮生長(cháng)因子；STC1——斯鈣素-1；TIMP2——金屬蛋白酶組織抑制劑 2；ADAMTS——一種具有血小板反應蛋白基序的去整合素和金屬蛋白酶；SDF——基質(zhì)細胞衍生因子；SFRP2——分泌的失敗相關(guān)蛋白。創(chuàng )建于BioRender.com。

營(yíng)養效應：營(yíng)養效應源自細胞作為主要影響鄰近細胞的生物活性因子。這些作用通常分為抗凋亡、抗瘢痕形成、血管生成和有絲分裂作用，以再生組織特性，從而獲得協(xié)調功能。

旁分泌作用分子通常在這些營(yíng)養效應類(lèi)別中的兩個(gè)或多個(gè)類(lèi)別中發(fā)揮作用。

抗菌作用：間充質(zhì)干細胞通過(guò)分子分泌和直接的細胞間機制，更準確地說(shuō)，是抗菌肽和蛋白質(zhì) (AMP) 的分泌，表現出它們的抗菌作用。負責抗菌活性的AMP是b-防御素（hBD-1、hBD-2、hBD-3）、鐵調素和脂質(zhì)運載蛋白家族 (Lcn2)。間充質(zhì)干細胞通過(guò)上調LL-37發(fā)揮其抗菌活性，細菌刺激可增強LL-37，并已顯示可減少細菌生長(cháng)。受細菌脂多糖 (LPS) 刺激的MSCs可增強中性粒細胞、IL-8和巨噬細胞遷移抑制因子 (MIF) 的抗菌功能，從而有助于炎癥和感染的消退。

免疫調節作用：除了營(yíng)養和抗菌作用外，MSCs還顯示出免疫調節特性。由MSC表達的Toll樣受體 (TLR) 負責感知激活免疫調節反應的損傷信號。它們的表達因組織來(lái)源而異。間充質(zhì)干細胞的免疫調節是通過(guò)旁分泌活動(dòng)以及通過(guò)廣泛的生物活性分子（包括細胞因子、趨化因子、生長(cháng)因子等）進(jìn)行的細胞間接觸來(lái)實(shí)現的，這些分子會(huì )影響先天性和適應性免疫。

干細胞移植治療骨關(guān)節炎的臨床結果

盡管膝關(guān)節OA是一種非常常見(jiàn)的疾病，影響全球16%的人口，但其治療仍然具有挑戰性。膝骨關(guān)節炎的發(fā)病機制仍然是廣泛研究的主題。在過(guò)去幾年中，已經(jīng)開(kāi)發(fā)了許多間充質(zhì)干細胞應用的治療選擇。

進(jìn)行了幾項薈萃分析，以評估MSCs和SVF對診斷為膝關(guān)節OA患者的臨床和放射學(xué)癥狀的影響。

譚等人研究了在沒(méi)有輔助治療的情況下關(guān)節內注射間充質(zhì)干細胞是否有效治療膝骨關(guān)節炎 。對干預后和干預前的臨床結果進(jìn)行了比較。共納入9項研究，涉及440個(gè)膝關(guān)節。接受額外注射、在MSC注射中添加添加劑或進(jìn)行輔助手術(shù)的患者被排除在研究之外。

結果表明，間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎顯著(zhù)改善了膝骨關(guān)節炎的疼痛和功能。具體來(lái)說(shuō)，在比較治療干預前后的結果時(shí)，疼痛的VAS、西安大略和麥克馬斯特大學(xué)骨關(guān)節炎指數 (WOMAC) 總分以及膝關(guān)節損傷和骨關(guān)節炎結果評分 (KOOS) 顯示出改善。此外，薈萃分析中包含的研究之間的MSC起源各不相同，因此作者比較了從不同組織中分離的MSCs的效果。

另一方面，Han等人進(jìn)行的薈萃分析。與骨髓間充質(zhì)干細胞相比，脂肪間充質(zhì)干細胞在治療膝骨關(guān)節炎方面表現出更好的治療效果。接受脂肪間充質(zhì)干細胞治療的患者在6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月的隨訪(fǎng)中顯示出VAS和WOMAC評分顯著(zhù)改善。相比之下，接受骨髓間充質(zhì)干細胞治療的患者在6個(gè)月、12個(gè)月和24個(gè)月的隨訪(fǎng)中顯示出VAS改善，但WOMAC沒(méi)有顯示出統計學(xué)意義，即使在隨訪(fǎng)期間有積極的趨勢。

Khalifeh Soltani等人在一項雙盲、安慰劑對照的臨床試驗中檢查了源自胎盤(pán)的MSC及其治療潛力。將20名患者分為兩組，接受胎盤(pán)來(lái)源的MSCs或生理鹽水。對臨床和放射學(xué)改善進(jìn)行了24周的隨訪(fǎng)。膝關(guān)節活動(dòng)度（ROM）在第2周和第24周之間顯著(zhù)改善，但VAS沒(méi)有改善。KOOS表明幾個(gè)分量表有顯著(zhù)改善，但所有效果在注射后8周都無(wú)法察覺(jué)。在24周的隨訪(fǎng)中對MRI進(jìn)行了評估，結果顯示大約10%的總膝關(guān)節軟骨區域的軟骨增厚。需要更大規模的研究來(lái)更好地確定胎盤(pán)來(lái)源的MSC治療的臨床療效，并將其與更廣泛研究的MSC治療（如AD-MSC和BM-MSC）進(jìn)行比較。

總結

截至今日，通過(guò)國家藥品監督管理局藥品審評中心臨床試驗默示許可的干細胞藥物有6項。

使用間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎，一般是在患者關(guān)節腔內進(jìn)行注射，可以有效改善患者的疼痛和生活質(zhì)量，操作簡(jiǎn)單，治療過(guò)程短暫，無(wú)需住院。

與常規治療方式相比，間充質(zhì)干細胞是從根本上修復軟骨組織，使關(guān)節逐漸恢復年輕態(tài)，療效顯著(zhù)；間充質(zhì)干細胞具有低免疫原性，不會(huì )對機體產(chǎn)生任何毒副作用，所以是安全的；另外，間充質(zhì)干細胞的免疫調節作用能夠提高膝關(guān)節的免疫力，可以預防或者降低復發(fā)風(fēng)險。

參考資料：Molnar, V.; Paveli?, E.; Vrdoljak, K.; ?emerin, M.; Klari?, E.; Mati?i?, V.; Bjelica, R.; Brlek, P.; Kova?i?, I.; Tremolada, C.; et al. Mesenchymal Stem Cell Mechanisms of Action and Clinical Effects in Osteoarthritis: A Narrative Review. Genes 2022, 13, 949. https://doi.org/10.3390/genes13060949

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