前言：近年來(lái)，隨著(zhù)科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步，干細胞療法在肝硬化治療領(lǐng)域展現出了顯著(zhù)成效，特別是在促進(jìn)肝臟再生、改善肝功能以及減輕纖維化等方面表現尤為突出，成為肝病治療研究的重要方向。2024年見(jiàn)證了多項關(guān)鍵性研究的發(fā)布和臨床試驗的深入推進(jìn)，這些進(jìn)展為肝硬化患者帶來(lái)了前所未有的治療希望。隨著(zhù)2024年的即將落幕，讓我們一起回顧這一年里干細胞治療肝硬化所取得的最新臨床進(jìn)展，全面了解這一領(lǐng)域的前沿動(dòng)態(tài)。
肝硬化是一種慢性進(jìn)行性的肝臟疾病，其特征是肝臟組織的結構和功能發(fā)生了嚴重的不可逆性變化，常伴隨著(zhù)纖維組織增生和結締組織沉積，最終導致肝臟功能?chē)乐厥軗p。肝硬化的危害不僅僅限于肝臟本身，而是涉及到全身各個(gè)器官和系統的功能障礙，給患者帶來(lái)的痛苦和困擾不可估量。
由于肝臟內部沒(méi)有痛覺(jué)神經(jīng)，所以有2成左右的患者在早期都沒(méi)有察覺(jué)病情，當病情進(jìn)一步發(fā)展，就會(huì )引起循環(huán)障礙、黃疸、脾臟腫大、腹水，使患者出現身體乏力、食欲下降、腹瀉、異常出血等癥狀。
- 詳情請瀏覽：肝硬化的體征和癥狀是什么？及其治療方法
目前對于肝硬化患者的治療，主要是針對病因的藥物、抗肝纖維化藥物及補充白蛋白、利尿、內鏡硬化或套扎、血液凈化(人工肝)、血管介入等對癥治療。這些治療雖然可以有效延緩患者疾病的進(jìn)展，但無(wú)法完全逆轉所有患者的肝臟功能減退。
肝移植是肝硬化患者的最佳治療方式，但肝臟供體短缺、費用高昂并且術(shù)后嚴重并發(fā)癥多，肝移植實(shí)際應用受到限制。
近年來(lái)，研究人員將目光轉向了具有自我更新和多向分化能力的干細胞，干細胞能再生組織、器官及免疫調節功能得到了更多的場(chǎng)景應用，也為肝硬化治療提供了新途徑。以下是2024年干細胞治療肝硬化的最新研究進(jìn)展：
2024年干細胞治療肝硬化的最新前沿研究進(jìn)展全覽
2024年1月，寧波市第二醫院在期刊《Alternative medicine health》上發(fā)布了一篇《自體外周血干細胞移植治療乙肝失代償期肝硬化患者的遠期療效及安全性臨床研究》的研究結果。[1]
本次研究回顧性分析2011年1月至2012年12月確診為失代償期乙肝肝硬化患者的84例資料。根據治療方法分為移植組（34例，在藥物治療基礎上行自體外周血干細胞移植）和綜合藥物治療（50例，單純行CMT）組（50例）。
- 隨訪(fǎng)10年，移植組總生存率（OS）明顯高于CMT組。
- 移植組在治療早期4～12周時(shí)白蛋白（ALB）、凝血酶原時(shí)間（PT）、吲哚菁綠15分鐘滯留時(shí)間（ICG R15）依次明顯改善，治療48周時(shí)聲輻射力脈沖（ARFI）指數和脾臟長(cháng)度明顯縮短。
- 與CMT組相比，移植組在隨后8年的隨訪(fǎng)中ALB和PT水平持續恢復并穩定在正?；虻臀Ｋ?/strong>。
- 移植組10年肝細胞癌（HCC）患病率明顯低于CMT組。
- 此外，自體外周血干細胞移植顯著(zhù)減少了腹水，并且在自體外周血干細胞移植期間未發(fā)生任何重大不良事件。
根據臨床證據，自體外周血干細胞移植是一種安全有效的失代償性乙型肝炎肝硬化治療方法，長(cháng)期預后良好，無(wú)重大不良事件。
2024年1月24日，武漢大學(xué)中南醫院在國際期刊雜志《Stem Cell Research&Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于《人臍帶間充質(zhì)干細胞治療乙型肝炎相關(guān)失代償性肝硬化的研究》的臨床成果。[2]
本項研究招募了24名受試者，分為3組，通過(guò)外周靜脈輸注人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSCs）3次，進(jìn)行24周隨訪(fǎng)，包括檢測肝功能、凝血功能、一般狀況、免疫系統等，并記錄不良事件，隨后進(jìn)行1.5年生存隨訪(fǎng)。
- 低劑量組和高劑量組的血清白蛋白水平（Alb）在第29天和第57天顯著(zhù)升高，并且在第85天所有3組均升高（圖1A）。但是在第169天，三組的Alb水平均下降。
- 凝血功能測試發(fā)現PTTA在第29天至第157天明顯改善，IL-8在整個(gè)隨訪(fǎng)過(guò)程中呈下降趨勢。
- 1、2級不良反應發(fā)生率均超過(guò)70%，嚴重不良反應僅發(fā)生3次。低、中、高劑量組6個(gè)月生存率分別為75%、75%、100%。劑量與療效的相互作用較弱。
綜上所述，人臍帶間充質(zhì)干細胞在治療與乙型肝炎病毒（HBV）相關(guān)的失代償性肝硬化患者方面具有巨大潛力，但需要更大的樣本量，需要通過(guò)RCT試驗來(lái)確定。
在我們的試驗中，我們證明人臍帶間充質(zhì)干細胞可以在短時(shí)間內改善肝功能，特別是對凝血功能的影響。它對于臨床應用來(lái)說(shuō)也足夠安全，嚴重不良事件和腫瘤發(fā)展的風(fēng)險較低。人臍帶間充質(zhì)干細胞對免疫系統幾乎沒(méi)有影響。它在某些方面改善了患者的全身狀況。
2024年6月，學(xué)術(shù)期刊《健康與醫學(xué)中的替代療法》上發(fā)表了一篇關(guān)于《干細胞療法治療肝硬化的有效性和安全性：隨機對照試驗的薈萃分析》的研究成果。[3]
共檢索了1209 篇文章，從中選擇了10項研究用于分析干細胞移植（SCT）與肝硬化臨床結局之間的關(guān)聯(lián)。
- 研究結果顯示，與傳統治療相比，干細胞移植治療肝硬化患者1個(gè)月后MELD評分和INR降低，3個(gè)月時(shí)Child-Pug評分降低，3個(gè)月時(shí)血小板計數增加，1個(gè)月后ALB水平升高。
- 研究表明，干細胞移植治療可升高ALB水平，緩解MELD評分和INR，短期降低Chile-Pugh評分，增加血小板水平。它可能是肝硬化患者的潛在治療選擇。
2024年10月2日，黑龍江七臺河市人民醫院在期刊《Oncology Treatment Discovery》上發(fā)表了一篇關(guān)于《自體骨髓間充質(zhì)干細胞移植治療難治性肝硬化腹水的臨床療效》的臨床研究案例。[4]
選取2022年5月至2024年4月間我院收治的肝硬化腹水（難治性）患者64例。
1.兩組總有效率的比較
觀(guān)察組總有效率高于對照組(P<0.05)，見(jiàn)表1。
2.兩組治療指標比較
治療前，兩組臨床指標比較差異無(wú)統計學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)月后觀(guān)察組臨床指標低于對照組(P<0.05)，見(jiàn)表2。
3.兩組肝功能指標的比較
治療前，兩組肝功能指標比較差異無(wú)統計學(xué)意義(P>0.05)，治療3個(gè)月后，觀(guān)察組肝功能指標優(yōu)于對照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。
4.兩組腎功能指標及尿量比較
治療前，兩組腎功能指標及24小時(shí)尿量比較差異無(wú)統計學(xué)意義，治療3個(gè)(P>0.05)月后，觀(guān)察組腎功能指標低于對照組，24小時(shí)尿量高于對照組(P<0.05)，見(jiàn)表4。
綜上所述，觀(guān)察組總有效率高于參照組。治療后觀(guān)察組腹水深度等指標優(yōu)于參照組，肝腎功能指標優(yōu)于參照組，24h尿量多于參照組。
結論表示，自體BMSC移植治療肝硬化腹水(難治性)患者可提高臨床療效，加速腹水吸收，降低患者體質(zhì)量及腹圍值，保護肝腎功能，增加排尿量。
2024年10月17日，武漢大學(xué)人民醫院在期刊《胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志》上發(fā)表了一篇關(guān)于《改善間充質(zhì)干細胞移植治療肝硬化療效方法的研究進(jìn)展》的研究成果。[5]
本項研究篩選了2010年至2024年間發(fā)表的文獻，共納入36篇與間充質(zhì)干細胞治療肝硬化相關(guān)的研究進(jìn)行分析總結。
- 研究表明，優(yōu)化間充質(zhì)干細胞的培養條件有助于有效維持細胞活力，并促進(jìn)其大規模增殖和分化。
- 此外，提高間充質(zhì)干細胞的歸巢效率可以增加其在肝臟中的定植，從而增強肝硬化的治療效果。
- 通過(guò)調控或誘導間充質(zhì)干細胞相關(guān)的外泌體產(chǎn)生，并提高間充質(zhì)干細胞分泌組中細胞因子的活性，有望更有效地改善肝硬化的病理進(jìn)程。
這些策略為MSCs在肝硬化治療中的應用提供了新的研究方向和思路。
干細胞治療肝硬化的作用機制
- 分化再生為肝細胞：干細胞在進(jìn)入人體內能夠通過(guò)歸巢效應，遷徙到受損的肝組織周?chē)?，并分化再生為新的肝細胞，替代原有損傷細胞，緩解肝臟損傷，幫助肝功能修復與再生。
- 分泌多種細胞因子：干細胞具有旁分泌多種細胞因子的作用，這些細胞生長(cháng)因子能夠在肝損傷的環(huán)境中相互影響，表現出抗炎癥反應作用，從而促進(jìn)肝細胞再生。
- 抗纖維化：間充質(zhì)干細胞能夠通過(guò)高表達基質(zhì)金屬蛋白酶降解細胞外基質(zhì)，直接降解肝內過(guò)量沉積的細胞外基質(zhì)，從而減輕肝纖維化。
- 免疫調節：干細胞具有免疫調節的功能，它能夠通過(guò)抑制免疫細胞來(lái)進(jìn)行肝臟內部環(huán)境的微調節，可減輕炎癥反應所帶來(lái)的肝臟組織損傷。
- 改善肝功能：干細胞治療可以減輕肝素的氨基轉移，明顯改善肝臟功能，如血清白蛋白、凝血酶原活性、膽堿酯酶和總膽紅素水平。
- 提高生存率：通過(guò)Landmark分析，在13個(gè)月至75個(gè)月的隨訪(fǎng)期間，臍帶干細胞治療組的總生存率明顯高于普通治療組。
結論
2024年是干細胞治療肝硬化領(lǐng)域充滿(mǎn)希望的一年，多項關(guān)鍵性研究和臨床試驗的推進(jìn)為肝硬化患者帶來(lái)了新的治療希望。隨著(zhù)技術(shù)的不斷成熟和標準流程的建立，干細胞療法有望在未來(lái)成為肝硬化治療的主流方法之一。我們期待著(zhù)更多創(chuàng )新性的研究成果，為肝病患者帶來(lái)更高效、更個(gè)性化的治療選擇。
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參考資料：
[1]Zhang X, Zheng D, He L, Li W, Zhou W, Pang Z, Huang J, Deng Q. A Clinic Study on Long-term Efficacy and Safety of Autologous Peripheral Blood Stem Cell Transplantation in Patients with Decompensated Hepatitis B Cirrhosis. Altern Ther Health Med. 2024 Jan;30(1):160-166. PMID: 37773668.
[2]Xian Qin, Jing Chen, Li Du et al. The research of human umbilical cord mesenchymal stem cells therapy in decompensated liver cirrhosis associated with hepatitis virus B: a long-term follow up analysis of a single-center, on-limits and stepped research., 24 January 2024, PREPRINT (Version 1) available at Research Square
[3]Zhang X, Zheng D, He L, Li W, Zhou W, Pang Z, Deng Q. Effectiveness and Safety of Stem Cell Therapy in Liver Cirrhosis: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Altern Ther Health Med. 2024 Jun;30(6):246-253. PMID: 37944965.
[4]Clinical Efficacy of Autologous Bone Marrow Mesenchymal Stem Cell Transplantation for the
Treatment of Patients with Refractory Cirrhotic Ascites Lianqing Li, Haibo Chen*, Hongfei Zhao, Jiping Zhu, Shaofeng Li Qitaihe People’s Hospital, Qitaihe 154600, Heilongjiang Province, China Oncology Treatment Discovery, 2024, Volume 2, Issue 3[5]熊芷玉,江應安.改善間充質(zhì)干細胞移植治療肝硬化療效方法的研究進(jìn)展[J].胃腸病學(xué)和肝病學(xué)雜志,2024,33(10):1401-1404.
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