2025年1月3日，北京大學(xué)、昌平國家實(shí)驗室鄧宏魁課題組與北京大學(xué)關(guān)景洋課題組合作在國際知名學(xué)術(shù)期刊《Nature》上發(fā)表了題為“A Rapid Chemical Reprogramming System to Generate Human Pluripotent Stem Cells”的最新研究成果。

這項研究不僅揭示了化學(xué)重編程體系中的關(guān)鍵表觀(guān)遺傳障礙，還進(jìn)一步優(yōu)化了快速化學(xué)重編程體系，實(shí)現了最短10天即可將人成體細胞誘導為多能干細胞的目標，標志著(zhù)化學(xué)重編程技術(shù)的重大進(jìn)展。

什么是多能干細胞

多能干細胞具有無(wú)限自我更新和分化為生物體所有功能細胞類(lèi)型的能力，是再生醫學(xué)領(lǐng)域最關(guān)鍵的“種子細胞”。

在治療方面，多能干細胞有望用于治療多種疾病，如神經(jīng)退行性疾?。ㄍㄟ^(guò)分化為神經(jīng)元來(lái)替代受損的神經(jīng)細胞）、血液疾?。ǚ只癁檠毎┑?。

• 詳情請瀏覽：多能干細胞及其當前在醫學(xué)中的應用

我國干細胞技術(shù)又迎新突破：10天從體細胞到多能干細胞，1型糖尿病治愈提速，更多復雜疾病有望被治愈

如何在體外誘導獲得人多能干細胞一直是生命科學(xué)領(lǐng)域的重要問(wèn)題?；瘜W(xué)重編程技術(shù)利用化學(xué)小分子組合有效調控細胞命運，可以逆轉已分化的體細胞為多能干細胞，為人多能干細胞的制備提供了全新的策略。

01.化學(xué)重編程技術(shù)的優(yōu)勢

相較于傳統過(guò)表達轉錄因子的重編程策略，化學(xué)重編程技術(shù)具有突出的優(yōu)勢?；瘜W(xué)小分子可以通過(guò)直接靶向信號通路和表觀(guān)遺傳因子，以更簡(jiǎn)單、靈活、可控的方式調控細胞命運，同時(shí)還可有效規避傳統轉基因策略潛在的安全風(fēng)險。

此外，化學(xué)小分子還具有易于大規模合成和標準化生產(chǎn)等優(yōu)點(diǎn)?；瘜W(xué)重編程技術(shù)為進(jìn)一步實(shí)現再生醫學(xué)個(gè)性化臨床應用提供更多可能性。

02.鄧宏魁教授團隊的研究歷程

鄧宏魁教授團隊多年來(lái)一直致力于化學(xué)重編程調控細胞命運的研究。

• 2013年，該團隊首次報道僅使用化學(xué)小分子將小鼠體細胞重編程為多能干細胞，開(kāi)創(chuàng )了一條全新的體細胞重編程路徑。
• 2022年，該團隊首次建立了利用化學(xué)小分子誘導人體細胞重編程為多能干細胞（人CiPS細胞）的技術(shù)體系，為人類(lèi)多能干細胞的制備提供了全新途徑。
• 在此基礎上，2023年對化學(xué)重編程技術(shù)進(jìn)行了首次升級，在誘導效率和誘導時(shí)間方面進(jìn)行了優(yōu)化，同時(shí)建立了滿(mǎn)足臨床應用需求的人體細胞化學(xué)重編程體系。
• 2024年底，該團隊報道了利用人CiPS細胞制備的胰島細胞移植治療I型糖尿病的臨床研究，患者在移植后初步實(shí)現了I型糖尿病的功能性治愈。

這一系列研究成果表明了化學(xué)重編程技術(shù)在再生醫學(xué)領(lǐng)域治療重大疾病方面的重要應用價(jià)值。

03.本次研究技術(shù)的創(chuàng )新點(diǎn)

此次最新的研究成果主要體現在以下幾個(gè)方面：

1. 發(fā)現關(guān)鍵表觀(guān)遺傳障礙：通過(guò)對不同個(gè)體來(lái)源的體細胞進(jìn)行對比分析，研究團隊發(fā)現組蛋白修飾相關(guān)酶KAT3A/B和KAT6A在難誘導的細胞系中富集表達，對維持細胞身份至關(guān)重要。這一發(fā)現為解決化學(xué)重編程過(guò)程中遇到的難題提供了新的思路。
2. 建立快速化學(xué)重編程體系：基于上述發(fā)現，研究團隊成功建立了新的快速人體細胞化學(xué)重編程體系，將高效誘導人CiPS細胞所需時(shí)間從30天縮短至16天以?xún)?，最短僅需10天即可完成誘導。該方法在不同遺傳背景、不同年齡的15名個(gè)體來(lái)源的體細胞上進(jìn)行了測試，均實(shí)現了CiPS細胞的高效誘導，誘導效率最高可達38%。對于此前重編程效率低的供者細胞，利用該快速化學(xué)重編程體系可以將16天內的重編程效率提高20倍以上，大大提升了化學(xué)重編程技術(shù)應用于不同個(gè)體的普適性。
3. 解析機制并驗證效果：為了深入理解快速化學(xué)重編程體系的作用機制，研究團隊通過(guò)基因表達譜和組蛋白修飾譜的系統分析，發(fā)現了抑制KAT3A/B和KAT6A會(huì )加速體細胞相關(guān)基因的關(guān)閉，并促使下一個(gè)階段需要激活的基因增強子區域表觀(guān)修飾處于更加待激活的狀態(tài)。這種變化使得這些基因可以在下一個(gè)階段迅速激活轉錄，從而縮短了誘導時(shí)間。單細胞RNA測序分析進(jìn)一步驗證了這一點(diǎn)，表明抑制KAT3A/B和KAT6A能夠更快地打破體細胞基因程序，并抑制異常激活的基因，促進(jìn)了下一個(gè)階段關(guān)鍵基因的快速激活。

04.1型糖尿病治愈提速：干細胞療法的新希望

1型糖尿病是由于胰島β細胞受損導致胰島素分泌不足的疾病，患者因此需要終生依賴(lài)外源性胰島素來(lái)維持血糖穩定，這對日常生活造成了極大的困擾。鄧宏魁教授團隊早在2023年便將干細胞技術(shù)應用于1型糖尿病的治療，通過(guò)將患者的體細胞重編程為多能干細胞，繼而將這些干細胞分化為胰島β細胞，從而實(shí)現了胰島功能的恢復。值得一提的是，一名患病長(cháng)達11年的女性患者，通過(guò)這一技術(shù)成功擺脫了對外源胰島素的依賴(lài)，達到了功能性治愈的效果。

而這一最新的技術(shù)突破，為糖尿病的治愈提供了更加高效的路徑。10天以?xún)葟捏w細胞到多能干細胞的快速重編程，意味著(zhù)患者能夠更快獲得所需的治療細胞，加速了治愈過(guò)程。同時(shí)，新的技術(shù)還提高了重編程的普適性，不同個(gè)體之間的重編程效率差異被顯著(zhù)降低，尤其是對于一些傳統方法中較難重編程的體細胞，新的技術(shù)體系成功提高了誘導效率。

這一進(jìn)展標志著(zhù)1型糖尿病治療進(jìn)入了新的階段，預計在未來(lái)幾年內，這一技術(shù)將在更多患者中實(shí)現應用，并為患者帶來(lái)更為持久的療效。

• 詳情請瀏覽：又一個(gè)世界首例：中國科學(xué)家首次干細胞再生療法功能性治愈1型糖尿病

05.這項技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)的實(shí)際應用價(jià)值

這項技術(shù)的進(jìn)步遠不止于實(shí)驗室內的科學(xué)發(fā)現，它具有深遠的實(shí)際應用價(jià)值。

1. 首先，化學(xué)重編程利用小分子組合調控細胞命運，這種方法相較于傳統的轉基因手段更加直接、靈活，并且避免了潛在的安全風(fēng)險。對于那些難以獲取足夠數量和高質(zhì)量多能干細胞的情況，比如某些遺傳病患者或老年人群體，這項新技術(shù)提供了一種更高效且安全的選擇。這意味著(zhù)更多患者可能因此受益，獲得更好的治療機會(huì )。
2. 此外，快速化學(xué)重編程技術(shù)的應用范圍廣泛，涵蓋了藥物開(kāi)發(fā)、疾病模型構建以及再生醫學(xué)等多個(gè)領(lǐng)域。例如，在再生醫學(xué)方面，該技術(shù)有助于科學(xué)家們深入理解細胞如何響應損傷信號并啟動(dòng)修復機制，從而開(kāi)發(fā)出針對特定組織或器官損傷的新療法。

隨著(zhù)研究的不斷深入和技術(shù)的發(fā)展，基于化學(xué)重編程原理的新治療方法有望在未來(lái)涌現，為人類(lèi)健康事業(yè)帶來(lái)革命性的變化。

未來(lái)展望

化學(xué)重編程不僅僅加速了基礎科學(xué)研究的步伐，它還有望成為個(gè)性化醫療的重要組成部分。通過(guò)對個(gè)體化樣本進(jìn)行處理，研究人員可以獲得與病人自身相匹配的多能干細胞，進(jìn)而設計出更加精準有效的治療方案。

更重要的是，《Nature Chemical Biology》期刊配發(fā)的文章《A speedy cocktail》強調了這項工作的創(chuàng )新性和潛在影響，預示著(zhù)一個(gè)充滿(mǎn)希望的新時(shí)代即將到來(lái)。

結論

綜上所述，鄧宏魁團隊的研究不僅代表了科學(xué)技術(shù)上的重要進(jìn)展，也為改善公眾健康水平提供了強有力的支持。

隨著(zhù)更多類(lèi)似成果的出現，我們有理由相信，未來(lái)的醫療服務(wù)將會(huì )變得更加個(gè)性化、高效，最終惠及每一位需要幫助的人。這項技術(shù)的廣泛應用前景，正引領(lǐng)著(zhù)我們走向一個(gè)更加光明健康的未來(lái)。

信息來(lái)源：https://www.nature.com/articles/s41589-024-01799-8

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