面對如此嚴峻的現狀，現有的治療方案卻存在諸多局限，不過(guò)值得慶幸的是，干細胞療法正憑借其獨特的優(yōu)勢和巨大的潛力，在眾多科研人員的不懈鉆研下，逐步嶄露頭角，為我們在未來(lái)幾十年戰勝這些精神疾病帶來(lái)了真正值得期待的希望。

干細胞療法治療精神疾?。何磥?lái)幾十年的真正希望

近日，《精神病學(xué)前沿》雜志，發(fā)表了一篇“干細胞療法治療精神疾?。何磥?lái)幾十年的真正希望”的文獻綜述。

綜述評估了干細胞療法在改善雙相情感障礙、重度抑郁癥、精神分裂癥和自閉癥癥狀方面的應用進(jìn)展。這些疾病在臨床醫學(xué)中非常普遍，是造成患者心理社會(huì )殘疾率高的原因。它們都具有共同的生物醫學(xué)特征，例如復雜多變的遺傳基礎、對環(huán)境變化的顯著(zhù)敏感性以及對其發(fā)病機制的了解不足。此外，患者對藥物治療的反應性各不相同，在某些情況下，沒(méi)有可用的治療方法。

因此，基于干細胞的再生醫學(xué)的發(fā)展及其與促進(jìn)神經(jīng)可塑性的新興治療方法的可能結合有望在未來(lái)幾十年推動(dòng)神經(jīng)精神病學(xué)的發(fā)展。

鑒定出包括人類(lèi)在內的成體生物體的干細胞，并設計出將成體細胞轉化為多能干細胞 (iPSC) 的方法，為醫學(xué)開(kāi)辟了一個(gè)極其重要的新領(lǐng)域，有助于促進(jìn)不同病理的診斷和生物學(xué)表征，以及治療此前尚無(wú)藥理學(xué)工具的疾病。

干細胞的特性及獲取方式

1. 特性：干細胞是未分化細胞，能自我更新并分化為特定細胞譜系，在成人的諸多組織和器官中存在，處于維持 “干性” 的微環(huán)境里，正常時(shí)可受鄰近組織吸引替換受損細胞以維持組織穩態(tài)，但再生潛力難以應對病理狀況。
2. 獲取方式：臨床實(shí)踐中，可從骨髓、脂肪組織、臍帶血中分離自體或同種異體干細胞，并在體外擴增獲取足夠數量用于細胞治療，還可通過(guò)體外對成體細胞進(jìn)行基因重編程開(kāi)發(fā)iPSC，突破細胞數量限制。

干細胞的作用及應用優(yōu)勢

使用干細胞藥物的預期有益效果不僅是由于直接替換受損組織，而且還由于釋放旁分泌因子和細胞外囊泡（外泌體）與靶組織相互作用（圖1） 。事實(shí)上，已經(jīng)發(fā)現干細胞遞送到環(huán)境中的外泌體可以替代活干細胞的使用。干細胞還可用作將藥物遞送到受傷器官的載體。后者更受青睞，因為干細胞對受損組織的趨向性。在神經(jīng)系統中，干細胞治療應用的一個(gè)限制是難以通過(guò)非侵入性機制克服血腦屏障。

從左到右：1) 干細胞的潛在來(lái)源；2) 給藥程序；3) 干細胞給藥的預期效果。ST，準備輸注或植入的干細胞，EX，干細胞釋放的外泌體。

細胞或細胞產(chǎn)品鼻腔給藥方面的進(jìn)展可能會(huì )避免使用侵入性方法。使用實(shí)驗動(dòng)物研究精神疾病的方法有限，但在不同的培養試驗中培養的干細胞為神經(jīng)精神疾病的病理生理基礎建模提供了有價(jià)值的工具。

因此，干細胞技術(shù)的一個(gè)補充且同樣重要的醫學(xué)應用是從患者體內獲得的iPSC開(kāi)發(fā)三維培養物。這些培養物被稱(chēng)為“類(lèi)器官”，可以定向分化成特定的組織結構，并允許監測疾病的致病基礎并測試其對藥物治療的反應，從而以個(gè)性化的方式預測其療效。

干細胞治療精神疾病的三方面進(jìn)展

一、技術(shù)進(jìn)展方面：近年來(lái)在獲取用于體外模擬精神疾病的神經(jīng)樣細胞上取得重要進(jìn)展，主要體現在克服諸多方法學(xué)限制，例如提高獲取細胞的可及性、提升分化效率、縮短分化時(shí)間、降低經(jīng)濟成本，尤其在重編程過(guò)程中能保留患者細胞的表觀(guān)遺傳特征。并且，神經(jīng)細胞有多種來(lái)源可供選擇，像嗅覺(jué)神經(jīng)上皮，通過(guò)基因編輯轉染譜系決定轉錄因子的體細胞（成纖維細胞）無(wú)需重編程，間充質(zhì)干細胞以及在條件培養基中生長(cháng)轉分化的循環(huán)多能單核細胞也都能獲得較滿(mǎn)意的結果。

二、綜述目的方面：本綜述意在總結當下運用干細胞技術(shù)改善雙相情感障礙（BD）、重度抑郁（MD）、精神分裂癥（SQZ）和自閉癥譜系障礙（ASD）癥狀的實(shí)際情況。這些疾病在臨床醫學(xué)中較為常見(jiàn)，在 “全球疾病、傷害和危險因素負擔研究” 的排名中處于較靠前位置，該研究依據多種指標來(lái)估計全球疾病負擔。

三、前景展望方面：基于干細胞的再生醫學(xué)不斷進(jìn)步，其與促進(jìn)神經(jīng)可塑性的新興治療方法存在潛在結合可能，這為神經(jīng)精神病學(xué)的發(fā)展開(kāi)拓了充滿(mǎn)希望的前景。

干細胞治療神經(jīng)精神疾病的研究進(jìn)展

干細胞治療雙相情感障礙

一、疾病概述：雙相情感障礙（BD）是一種高流行疾病，全球超1%人口受影響，多見(jiàn)于年輕人，其特征為躁狂與重度抑郁發(fā)作交替出現。雖環(huán)境因素對其有影響，但遺傳起源已被認可，且涉及復雜多變的基因修飾。臨床治療上，幾十年來(lái)依靠情緒穩定劑（如鋰、丙戊酸和拉莫三嗪）減少躁狂發(fā)作，不過(guò)這些藥物作用機制不完全明確，且不少患者對藥物無(wú)反應。

二、干細胞技術(shù)研究治療雙相情感障礙的相關(guān)進(jìn)展

1. 揭示疾病機制及藥物作用機制： 利用從BD患者獲取的iPSC制成的類(lèi)器官，展現出與對照組相比重要的分子和結構改變，添加鋰可改善這些改變，且能復制患者對治療的反應性，這對個(gè)性化醫療發(fā)展意義重大。

2. 發(fā)病機制新發(fā)現： 類(lèi)器官技術(shù)助力理解BD發(fā)病機制，功能和轉錄研究顯示，源自患者iPSC的星形膠質(zhì)細胞中促炎細胞因子（IL-6）表達及反應增加，提示抗炎治療有抑制神經(jīng)炎癥的潛在療效。

調節神經(jīng)元分化和可塑性的基因（如Wnt/β-catenin信號通路）在BD患者中有所改變，體外試驗中Wnt信號抑制劑的影響為治療開(kāi)辟了新途徑。

微小RNA miR34是BD衍生類(lèi)器官中受鋰影響的靶點(diǎn)，血漿中檢測miR34或可作為區分鋰治療有無(wú)反應患者的生物標志物。

三、干細胞療法治療雙相情感障礙的臨床試驗情況：相較于在發(fā)病機制和傳統藥物治療方面通過(guò)干細胞技術(shù)取得的進(jìn)展，BD的細胞療法臨床試驗目前還處于早期階段。雖有研究中心注冊了干細胞與傳統情緒穩定劑聯(lián)合的臨床試驗，但相關(guān)結果暫未公布。

總體來(lái)看，干細胞技術(shù)在揭示BD的疾病機制等方面有諸多成果，但細胞療法應用于臨床實(shí)踐尚在起步階段，有待進(jìn)一步發(fā)展。

干細胞治療重度抑郁癥

重度抑郁癥（MDD）是一種多因素精神疾病，其特征是持續悲傷、自尊心低下、對環(huán)境刺激失去興趣，并伴有各種認知和身體癥狀。MDD在西方國家患病率最高，是社交障礙和自殺行為的罪魁禍首。抑郁癥的發(fā)病機制涉及遺傳、環(huán)境和神經(jīng)生物學(xué)因素的復雜組合。遺傳易感性起著(zhù)重要作用，多種基因導致抑郁癥易感性，尤其是當與環(huán)境誘因（如慢性壓力或創(chuàng )傷）相結合時(shí)。

• 2024年干細胞治療抑郁癥最新研究進(jìn)展：邁向精神健康新療法!

從神經(jīng)生物學(xué)角度來(lái)看，MDD與關(guān)鍵神經(jīng)遞質(zhì)系統失調有關(guān)，尤其是5-羥色胺、去甲腎上腺素和多巴胺，這些物質(zhì)對于情緒調節至關(guān)重要。最近，谷氨酸系統也被認為與此有關(guān)。其他致病性改變包括下丘腦-垂體-腎上腺軸失調、腸道菌群改變、小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞對炎癥刺激的反應改變以及神經(jīng)可塑性缺陷?？偟膩?lái)說(shuō)，這些因素導致了抑郁發(fā)作的發(fā)生、發(fā)展和復發(fā)。

現有治療手段及局限

選擇性血清素再攝取抑制劑是治療MDD的一線(xiàn)藥物。然而，由于神經(jīng)生物學(xué)機制不明，至少30%的患者對治療有抵抗力（難治性抑郁癥，TRD）?？紤]到疾病的嚴重性，這種限制使得有必要開(kāi)發(fā)有效的TRD治療方法。結合不同的療法和開(kāi)發(fā)氯胺酮、精神動(dòng)力藥物或經(jīng)顱磁刺激等新型療法已帶來(lái)有希望的結果。

干細胞療法治療重度抑郁癥的研究情況

臨床前動(dòng)物研究：臍帶干細胞或脂肪間充質(zhì)干細胞治療在小鼠抑郁樣行為模型中有積極效果，作用與免疫調節、抗炎特性相關(guān)，還能刺激內源性神經(jīng)發(fā)生和神經(jīng)可塑性、保護神經(jīng)元。外泌體可取代干細胞的營(yíng)養作用。

干細胞治療重度抑郁癥的人體初步研究：對16名女性TRD患者進(jìn)行臍帶干細胞靜脈注射的試點(diǎn)研究，顯示可改善認知障礙、克服常規治療耐藥性。

在人類(lèi)中，2016年，一項“臍帶血細胞對難治性抑郁癥患者的治療效果”初步試點(diǎn)研究對16名女性TRD患者進(jìn)行了4次臍帶干細胞靜脈注射 (250 x10⁶個(gè)細胞，間隔1周)，結果顯示認知障礙得到改善，并有助于克服對常規治療的耐藥性。

未來(lái)方向：干細胞與有活性神經(jīng)可塑性的藥物結合可能為T(mén)RD提供更有效治療，但干細胞療法在人類(lèi)中的應用還需更多動(dòng)物試驗，需評估細胞輸注效果、是否需神經(jīng)移植、抗抑郁藥物對干細胞治療效率的影響及干細胞分化階段的重要性。目前有3個(gè)相關(guān)臨床試驗在 Clintrial.gov 平臺處于進(jìn)行中，但結果大多未公布。

干細胞治療精神分裂癥

1. 疾病概述：精神分裂癥是嚴重且普遍的慢性行為和認知障礙，癥狀多樣，病理生理復雜，涉及遺傳和環(huán)境因素相互作用，具有高度遺傳性。當前治療方案包括心理社會(huì )干預和抗精神病藥物，但存在副作用，且近三分之一患者治療基本無(wú)效。

精神分裂癥是一種嚴重且普遍的慢性行為和認知障礙，其臨床癥狀廣泛且多樣，包括幻覺(jué)、妄想、認知障礙和社交退縮。其病理生理學(xué)復雜，涉及遺傳和環(huán)境因素之間的關(guān)鍵相互作用。精神分裂癥具有高度遺傳性，有數十個(gè)基因組位點(diǎn)與該疾病有關(guān)。

目前的治療方案包括心理社會(huì )干預和抗精神病藥物，但這些藥物往往會(huì )引起不良副作用；最重要的是，這些治療對近三分之一的患者仍然基本無(wú)效。

2. 研究進(jìn)展：對SCZ患者神經(jīng)祖細胞致病性改變的表征是熱門(mén)研究領(lǐng)域，類(lèi)器官等體外技術(shù)增進(jìn)了對其分子基礎的了解。核心生理致病特征包括興奮性和抑制性神經(jīng)元不平衡、線(xiàn)粒體改變致氧化應激增加，神經(jīng)元分化失調可能源于Wnt信號傳導缺陷，且首次精神病發(fā)作的患者中存在顯示神經(jīng)譜系標記的循環(huán)干細胞失調，或可作為生物學(xué)標志物。

3. 干細胞療法治療精神分裂癥的探索：

臨床前研究：單胺類(lèi)抗精神病藥物副作用多且對部分癥狀療效有限，促使人們關(guān)注干細胞作為潛在新療法。臨床前研究顯示，人臍帶干細胞單次血管內輸注對小鼠安非他明誘導的SCZ相關(guān)行為有益，可歸因于干細胞的免疫調節作用。此外，間充質(zhì)干細胞（MSC）的顱內移植和MSC衍生的細胞外囊泡的鼻內遞送，也能減輕藥物誘導的SCZ小鼠模型中的行為和生化缺陷。

人體研究：目前人體研究?jì)H一項無(wú)對照患者的試點(diǎn)研究，2020年，期刊雜志《精神分裂癥研究》發(fā)表了一篇“功能磁共振成像證實(shí)臍帶血細胞治療精神分裂癥患者的安全性和有效性”的研究表明。

對15名SCZ患者進(jìn)行4次臍帶血細胞靜脈注射，最后一次注射三個(gè)月后，fMRI分析顯示言語(yǔ)工作記憶環(huán)路的前后部大腦皮層活動(dòng)增加，被認為是誘導神經(jīng)可塑性的結果。

干細胞治療自閉癥

ASD是一種異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育疾病，始于兒童早期，并持續終生。ASD的癥狀包括社交和溝通障礙，以及經(jīng)常與其他神經(jīng)精神和非精神疾病相關(guān)的重復性刻板行為。

疾病特點(diǎn)

• 發(fā)病與病程：始于兒童早期，持續終生，是一種異質(zhì)性神經(jīng)發(fā)育疾病。
• 癥狀表現：主要包括社交和溝通障礙，以及重復性刻板行為，且常與其他神經(jīng)精神和非精神疾病相關(guān)。

致病因素

• 遺傳因素：遺傳風(fēng)險因素復雜，涉及點(diǎn)突變、大拷貝數變異等各種變異，這些變異可以是遺傳的，也可以是自發(fā)的。
• 環(huán)境因素：腸道菌群失調被認為是該疾病的環(huán)境因素之一。

發(fā)病機制

• ASD的因果異質(zhì)性加上臨床表型的多變性阻礙了確切發(fā)病基礎的確定，但其發(fā)病機制包括免疫失調、線(xiàn)粒體功能障礙和氧化應激增加。

治療現狀與研究

藥物治療：盡管在基礎和臨床研究方面投入巨大，但針對ASD核心癥狀的有效藥物治療設計仍然難以實(shí)現。

干細胞治療自閉癥的臨床研究：臨床前研究與人體試驗：過(guò)去十年，在動(dòng)物模型中進(jìn)行了許多臨床前研究，也開(kāi)展了一些人體臨床試驗。

干細胞治療自閉癥的效果：除個(gè)別研究報告治療效果不佳外，使用不同方案（鞘內/靜脈內）輸注臍帶血細胞或自體骨髓干細胞可以改善自閉癥癥狀，且沒(méi)有重大不良事件。在部分研究中，該治療還改變了腦電圖的頻譜特征，并改善了白質(zhì)纖維束成像可檢測到的腦結構連接。

2021年，一例“自體骨髓鞘內干細胞移植治療自閉癥兒童的-四例病例報告”的文獻綜述表明：在4-14歲時(shí)，孩子們接受了干細胞移植，沒(méi)有報告任何即時(shí)或晚期不良事件。父母在接下來(lái)的一年中觀(guān)察到癥狀消失，因此報告自閉癥治療評估清單 (ATEC) 分數有所提高。對于對傳統治療反應不佳的自閉癥兒童，在訓練有素的醫生手中，SCT 手術(shù)是一種安全且有前景的治療選擇。

作用機制：上述積極發(fā)現很大程度上可以通過(guò)干細胞的免疫調節特性來(lái)解釋?zhuān)@是否是唯一的作用方式受到了質(zhì)疑。

結論和倫理考慮

干細胞治療神經(jīng)精神疾病的技術(shù)進(jìn)展與作用機制

干細胞技術(shù)通過(guò)體外建模雖有局限，但在理解神經(jīng)精神疾病病理生理學(xué)方面成果顯著(zhù)。理論上其使精神疾病受益有兩種機制，一是整合到目標神經(jīng)區域替代缺陷神經(jīng)元，不過(guò)該方法處于初始臨床前階段；二是以治療為目的的干細胞輸注處于更高級研究階段。

干細胞療法治療精神疾病的相關(guān)研究情況

多項已發(fā)表的試點(diǎn)研究對干細胞療法改善重度抑郁癥（MDD）、精神分裂癥（SCZ）和自閉癥譜系障礙（ASD）癥狀的有效性進(jìn)行了評估，結論顯示該方法安全且無(wú)嚴重不良事件。

干細胞療法治療精神疾病的作用效果及關(guān)聯(lián)因素

多數研究認為干細胞療法的效果與免疫調節有關(guān)，能保護星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞免受神經(jīng)炎癥損傷，進(jìn)而改善神經(jīng)元功能，此外還存在可促進(jìn)神經(jīng)元可塑性的營(yíng)養作用。并且部分報告指出，源自干細胞的外泌體可替代細胞療法。

倫理考慮方面

在精神病學(xué)中運用干細胞治療時(shí)，關(guān)鍵在于向患者或其法定監護人提供充足的風(fēng)險/益處信息以獲取充分同意，特別是針對缺乏決策能力的患者。

面臨的問(wèn)題與前景展望

目前還沒(méi)有確定最合適細胞類(lèi)型或給藥方法的可行方案，但回顧的數據令人鼓舞，表明再生療法單獨或與其他治療方法結合，有望在未來(lái)幾十年為尚無(wú)有效療法的神經(jīng)精神病理學(xué)問(wèn)題提供解決方案。

主要參考資料：Villanueva R (2025) Stem cell therapy for the treatment of psychiatric disorders: a real hope for the next decades. Front. Psychiatry 15:1492415. doi: 10.3389/fpsyt.2024.1492415

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