全球超過(guò)280萬(wàn)人患有多發(fā)性硬化癥，間充質(zhì)干細胞治療為這一難治性自身免疫疾病提供了新的治療方向。

多發(fā)性硬化癥(MS)是一種影響年輕人的慢性炎癥和神經(jīng)退行性疾病，表現為大腦區域多發(fā)性和進(jìn)行性神經(jīng)功能損害。MS多發(fā)于20~40歲青壯年，其中女性患病率是男性的2-3倍。導致MS發(fā)生和發(fā)展的病理機制復雜且尚不完全清楚，目前缺乏能夠有效阻止疾病進(jìn)展的治療手段。

間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化：I/II期試驗表明多次輸注療效更佳 | 劑量探索研究

近日，Fatima Jamali等研究團隊在《Cell Transplantation》發(fā)表了一項重要的I/II期劑量探索臨床試驗，結果顯示多次輸注間充質(zhì)干細胞(UC-MSCs)相比單次輸注療效更佳，為多發(fā)性硬化性治療提供了新的解決方案。

01 多發(fā)性硬化的癥狀及臨床挑戰

多發(fā)性硬化是一種中樞神經(jīng)系統自身免疫性疾病，其病理特征包括炎癥、脫髓鞘和軸索損傷。MS臨床表現多樣，主要包括：

● 運動(dòng)障礙：MS患者最常見(jiàn)癥狀是運動(dòng)障礙，表現為肌肉僵硬、動(dòng)作不靈活、協(xié)調性下降等，從雙下肢開(kāi)始，逐漸波及上肢，嚴重者可影響呼吸肌，導致呼吸困難；

● 感覺(jué)障礙：MS患者常出現視力、聽(tīng)力、觸覺(jué)和嗅覺(jué)障礙，表現為視力模糊、耳鳴、皮膚麻木等癥狀；

● 認知障礙：MS還會(huì )導致認知障礙，包括記憶、注意力、理解力和判斷力等方面，常伴有視空間和時(shí)間認知障礙；

● 精神癥狀：MS患者可能出現抑郁、焦慮、幻覺(jué)等癥狀。

目前的治療方案可用于復發(fā)緩解型MS，對于進(jìn)展型MS的治療則存在局限性，現有藥物能降低復發(fā)頻率和復發(fā)相關(guān)殘疾發(fā)生率，但不能阻止疾病進(jìn)展或直接促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(CNS)損傷修復。

02 干細胞治療的潛力與優(yōu)勢

細胞療法在MS治療方面展現出巨大潛力。間充質(zhì)干細胞(MSCs)因其相對遺傳穩定性和良好安全記錄，成為多種疾病臨床試驗中最常用的細胞類(lèi)型。

MSCs通過(guò)旁分泌效應發(fā)揮治療作用，能夠分泌多種神經(jīng)營(yíng)養因子，包括：

• 堿性成纖維細胞生長(cháng)因子（bFGF）
• 神經(jīng)生長(cháng)因子（NGF）
• 神經(jīng)營(yíng)養蛋白3（NT3）
• 神經(jīng)營(yíng)養蛋白4（NT4）
• 神經(jīng)膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子

這些因子共同促進(jìn)神經(jīng)保護和修復，調節免疫反應，為MS治療提供了新的機制。

03 研究設計與患者特征

患者篩選：共有35名MS患者參加了該項研究，A組(多劑量組)20名參與者，B組(單劑量組)15名參與者，其中B組女性占多數，復發(fā)緩解型患者較多，A組男性占多數，繼發(fā)進(jìn)展患者較多。

04 創(chuàng )新性治療方案

方 法：A組由20名MS患者組成，接受兩劑，每劑總共150*106UC-MSCs，分為2次注射，50*106通過(guò)靜脈內(IV)途徑給藥，100*106通過(guò)鞘內(IT)注射，1個(gè)月后，再次注射類(lèi)似的劑量。B組接受一劑150* 106UC-MSCs，分為IV途徑施用50*106和IT途徑施用100* 106UC-MSCs。 

3個(gè)月時(shí)，兩組均通過(guò)IT遞送8~10 ml UC-MSCs條件培養基。此外，在每次IT治療前，抽取與腦脊液相同的注射量，以維持CNS壓力并減少潛在的IT注射后頭痛。

05 安全性表現良好

安全性結果：術(shù)后隨訪(fǎng)期間，沒(méi)有發(fā)現嚴重不良事件，頭痛、輕微發(fā)燒和局部腰痛是常見(jiàn)癥狀，這些癥狀在第一個(gè)月評估前就得到緩解，接受治療的患者均未報告高燒（>40°C），所有腦脊液樣本的革蘭氏陰性檢測均為陰性，反映不存在細菌性腦膜炎。

06 殘疾與生活質(zhì)量改善

殘疾評估和一般健康結果：兩組患者在治療后3個(gè)月均表現出改善趨勢，治療后6個(gè)月時(shí)變得顯著(zhù)，主要評估活動(dòng)能力10點(diǎn)EDSS量表改善1分，治療后12個(gè)月時(shí)B組患者保持顯著(zhù)改善，EDSS量表平均改善2分（圖3）。

生活質(zhì)量(SF-36)改善：相比之下，A組患者在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)總體健康狀況（SF-36）表現出顯著(zhù)改善，而B(niǎo)組在12個(gè)月時(shí)才呈現積極趨勢。如圖3所示，A組的這一積極結果與治療后3個(gè)月SF-36測試的能量和疲勞成分的顯著(zhù)改善同時(shí)出現。

07 運動(dòng)與平衡功能評估

運動(dòng)功能結果：通過(guò)9孔釘測試(9HPT)檢查上肢精細運動(dòng)技能顯示，A組使用慣用手和非慣用手填充孔洞所需時(shí)間減少（圖4），盡管變化很小，但在治療后6個(gè)月和12個(gè)月，A組患者的慣用手達到統計學(xué)意義。相比之下，B組改善較少，在12個(gè)月時(shí)優(yōu)勢手略有改善，此外，A組患者非慣用手的精細運動(dòng)技能方面具有更高更大的積極變化結果，而B(niǎo)組則沒(méi)有。

步行能力(6MWT測試)：6分鐘步行測試（6MWT）表明B組呈線(xiàn)性改善趨勢，A組呈線(xiàn)性下降趨勢。

平衡功能(Berg平衡測試)：此外，在3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，兩組之間靜態(tài)平衡和跌倒風(fēng)險變化的Berg平衡檢驗顯示，僅B組有所改善，盡管不顯著(zhù)；A組患者在3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)呈下降趨勢，與3個(gè)月和6個(gè)月相比，在12個(gè)月時(shí)變得更小，兩組平衡結果之間存在顯著(zhù)差異。

08 眼科與神經(jīng)功能結果

眼科結果：不良眼的視覺(jué)誘發(fā)電位(VEP)檢查顯示，12個(gè)月時(shí)，兩組信號傳輸延遲均有顯著(zhù)改善。此外，與3個(gè)月時(shí)觀(guān)察到的神經(jīng)纖維厚度減少相比，A組在6個(gè)月和 12個(gè)月時(shí)發(fā)現，左眼視神經(jīng)厚度有改善趨勢。

認知和心理結果：如圖7所示，使用SDMT測試的患者信息處理速度顯示，A組信息處理速度顯著(zhù)持續改善，平均為10分（4分建議臨床試驗中的反應者定義）。B組結果出現波動(dòng)，3個(gè)月時(shí)無(wú)變化，6個(gè)月時(shí)有改善趨勢，12個(gè)月時(shí)有惡化趨勢。

情緒狀態(tài)(BDI評估)：貝克抑郁量表(BDI)的數據表明，3個(gè)月時(shí)兩組的抑郁評分都有類(lèi)似的改善趨勢，A組在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)保持了這種顯著(zhù)的持續改善，而B(niǎo)組則沒(méi)有表現出這一趨勢，根據BDI結果得出的基線(xiàn)分數在各組之間有所不同，A組的平均值為17.3，B組為11.1，各自平均SD值分別為11.3和7.4。

09 睡眠質(zhì)量提升

睡眠質(zhì)量結果：使用PSQI問(wèn)卷檢查睡眠障礙變化顯示，治療后3個(gè)月和6個(gè)月，兩組積極結局均較小，12個(gè)月時(shí)A組患者有顯著(zhù)改善，B組改善趨勢相對較小，如圖8所示。

總 結：這項發(fā)表在《Cell Transplantation》上的研究表明，間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化安全有效，且多次輸注相比單次輸注效果更佳。治療不僅改善運動(dòng)功能和殘疾程度，還對認知、情緒和睡眠有多方面益處。

隨著(zhù)進(jìn)一步研究的深入，間充質(zhì)干細胞治療有望成為多發(fā)性硬化綜合管理的重要組成部分，特別是對于那些傳統治療效果不佳的進(jìn)展型患者。該研究為再生醫學(xué)在自身免疫性疾病中的應用提供了重要證據。

參考資料：

Fatima Jamali1, Mayis Aldughmi2, Serin Atiani3, Ali Al-Radaideh4,5, Said Dahbour6, Dana Alhattab1,7 , Hind Khwaireh1, Sally Arafat1, Joud Al Jaghbeer2, Reem Rahmeh1, Kawthar Abu Moshref1, Hisham Bawaneh8, Mona R. Hassuneh9,10, Bayan Hourani1, Osameh Ababneh11, Alia Alghwiri2, and Abdalla Awidi. Human Umbilical Cord–Derived Mesenchymal Stem Cells in the Treatment of Multiple Sclerosis Patients: Phase I/II Dose-Finding Clinical Study. https://doi.org/10.1177/096368972412330.

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