阿爾茨海默?。ˋD）的特征是進(jìn)行性認知功能下降、記憶力減退及日常生活能力喪失。盡管已有大量研究，目前仍缺乏能夠有效延緩或逆轉疾病進(jìn)程的治療手段。近年來(lái)，基于干細胞的療法因其再生潛能與病理調節能力而受到廣泛關(guān)注。其中，自體血液來(lái)源干細胞（ABSCs）因來(lái)源于患者自身，可避免免疫排斥風(fēng)險，在A(yíng)D治療中展現出良好的應用前景。

為系統評估ABSCs聯(lián)合生長(cháng)因子治療中重度AD的安全性、有效性及其潛在機制，本研究開(kāi)展了一項前瞻性臨床探索，相關(guān)成果已在《Molecular Neurobiology》期刊上發(fā)表，標題為“自體血液來(lái)源干細胞聯(lián)合生長(cháng)因子治療中重度阿爾茨海默病療效：一項臨床試驗”^[1]。

本研究提出以下假設：ABSCs與生長(cháng)因子聯(lián)合應用可通過(guò)激活PI3K/Akt和MAPK/ERK等關(guān)鍵信號通路，促進(jìn)神經(jīng)元存活、增強突觸可塑性，從而改善認知功能并延緩疾病進(jìn)展。同時(shí)，研究也全面評估了該療法在臨床應用中可能遇到的不良事件、免疫反應及其他潛在風(fēng)險，以驗證其安全性與可行性。

初步結果顯示：ABSCs聯(lián)合生長(cháng)因子治療顯著(zhù)改善了患者的認知功能，降低了腦內淀粉樣斑塊負荷，并在神經(jīng)影像學(xué)中觀(guān)察到積極的結構與代謝變化。與異體干細胞相比，自體干細胞治療進(jìn)一步降低了免疫排斥風(fēng)險，安全性更高。此外，生長(cháng)因子的協(xié)同使用有助于增強干細胞療效，與既往研究結論一致。本研究為ABSCs聯(lián)合生長(cháng)因子治療中重度AD提供了初步的臨床證據，支持其具有值得深入探索的治療潛力。

方法與標準

本研究采用了一項嚴謹且多維度的方法，旨在系統評估自體干細胞聯(lián)合生長(cháng)因子治療中重度阿爾茨海默病的療效與機制。具體方法可概括如下：

研究設計與實(shí)施：本研究為一項前瞻性、單中心、探索性隨機對照試驗。采用計算機生成的區組隨機化方法（區組大小為4）將合格受試者分組，并通過(guò)順序編號的密封不透明信封實(shí)現分配隱藏。盡管對患者和治療醫師未設盲（出于治療操作需要），但為最大程度減少測量偏倚，研究采用了評估者盲法，即所有進(jìn)行認知評估、神經(jīng)影像判讀和實(shí)驗室分析的研究人員均對分組信息不知情。

研究對象與干預措施：納入年齡60–80歲、經(jīng)臨床及β-淀粉樣蛋白PET-CT確診的中重度AD患者。受試者隨機分為兩組：實(shí)驗組接受ABSCs聯(lián)合生長(cháng)因子（BDNF、VEGF、IGF-1）靜脈輸注；對照組僅接受標準藥物治療。ABSCs取自患者外周血，經(jīng)密度梯度離心與流式細胞術(shù)鑒定后新鮮制備，于3小時(shí)內回輸，不予體外擴增。生長(cháng)因子按標準化劑量配制。全療程共進(jìn)行3次輸注，每次間隔4周。

評估指標與數據分析

療效與機制評估采用多層面、縱向的設計：

• 臨床結局：主要使用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表、臨床癡呆評定量表-總分和阿爾茨海默病評估量表-認知子量表，在基線(xiàn)、治療后3個(gè)月和6個(gè)月評估認知功能。

• 神經(jīng)影像學(xué)生物標志物：在基線(xiàn)和治療后6個(gè)月，通過(guò)淀粉樣蛋白PET-CT（量化Centiloid值）、氟代脫氧葡萄糖-PET（評估腦代謝）和磁共振成像（測量海馬體積）來(lái)評估大腦病理與結構變化。

• 分子機制探索：通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附測定檢測血漿炎癥因子水平；通過(guò)蛋白質(zhì)印跡法分析外周血單核細胞中PI3K/Akt、MAPK/ERK等信號通路關(guān)鍵蛋白的磷酸化與表達水平。

• 安全性監測：全程記錄和分類(lèi)不良事件，并定期進(jìn)行實(shí)驗室檢查。

• 統計分析：采用描述性統計總結基線(xiàn)特征。主要使用配對t檢驗進(jìn)行組內前后比較，使用獨立樣本t檢驗或Mann-Whitney U檢驗進(jìn)行組間比較。對于縱向重復測量數據（如影像學(xué)和分子數據），采用線(xiàn)性混合效應模型進(jìn)行分析。

參與患者及其特征

本研究共納入38例中重度AD患者，隨機分配至實(shí)驗組（23例，接受ABSCs聯(lián)合生長(cháng)因子治療）和對照組（15例，接受標準藥物治療）。兩組受試者的基線(xiàn)特征具有可比性，在年齡、性別、疾病嚴重程度和認知評分方面均無(wú)顯著(zhù)差異（表1）。平均年齡72.3歲，女性占比60%，以中度AD為主。

兩組在年齡、性別、疾病嚴重程度及基線(xiàn)認知評分等方面均具可比性（p＞0.05）。所有受試者均完成全部治療及3個(gè)月、6個(gè)月隨訪(fǎng)，無(wú)脫落病例，數據完整性良好（圖1）。

對照組均接受穩定的標準藥物治療（如乙酰膽堿酯酶抑制劑和/或美金剛），且在入組前至少12周及研究期間方案保持不變。研究者指出，盡管兩組基線(xiàn)嚴重程度經(jīng)調整后可比，但患者間仍存在一定異質(zhì)性，未來(lái)研究可采用分層隨機以提高組間同質(zhì)性。

ABSCs治療改善了阿爾茨海默病患者認知功能的具體表現

根據研究數據，ABSCs聯(lián)合生長(cháng)因子治療對阿爾茨海默病患者的認知功能改善表現在以下三個(gè)方面，且改善具有統計顯著(zhù)性和較大的效應量：

第一，在整體認知狀態(tài)方面，治療顯著(zhù)提升了患者的MMSE評分（圖2A）。實(shí)驗組患者的MMSE平均分在治療3個(gè)月后即顯著(zhù)增加3.4分，并在6個(gè)月時(shí)進(jìn)一步提升至比基線(xiàn)高4.1分。相比之下，對照組的分數在整個(gè)研究期間無(wú)顯著(zhù)變化。兩組改善程度的差異具有很大的效應量，且統計分析證實(shí)了治療與時(shí)間之間存在顯著(zhù)的交互作用，表明認知提升是治療帶來(lái)的持續效果。

第二，在日常功能障礙方面，治療有效降低了標志病情嚴重的CDR-SOB評分（圖2B）。實(shí)驗組患者的CDR-SOB評分在治療后持續下降，至6個(gè)月時(shí)較基線(xiàn)顯著(zhù)降低了0.9分，意味著(zhù)日常功能有所改善。而對照組評分無(wú)顯著(zhù)變化。此改善同樣具有中到大的效應量，并得到統計模型的顯著(zhù)支持，證實(shí)了治療對減緩功能衰退的有效性。

第三，在阿爾茨海默病核心認知癥狀方面，治療使專(zhuān)用的ADAS-Cog評分顯著(zhù)下降（圖3）。實(shí)驗組患者的ADAS-Cog評分在6個(gè)月時(shí)較基線(xiàn)大幅下降了6.4分，顯示記憶、語(yǔ)言等核心認知領(lǐng)域得到改善。對照組同期評分則略有上升。兩組變化的差異同樣具有很大的效應量，統計模型再次確認了治療隨時(shí)間的顯著(zhù)益處，證明了其對延緩疾病特異性認知衰退的積極作用。

自體干細胞治療的阿爾茨海默病患者生長(cháng)因子與生存信號通路活性增強

在A(yíng)BSCs聯(lián)合生長(cháng)因子治療阿爾茨海默病患者中，生長(cháng)因子與生存信號通路活性增強的核心表現為關(guān)鍵神經(jīng)保護通路的顯著(zhù)激活以及突觸相關(guān)蛋白的上調。

治療后6個(gè)月，實(shí)驗組患者外周血中磷酸化Akt（p-Akt）和磷酸化ERK（p-ERK）的水平較基線(xiàn)分別大幅提升32.1%和28.4%，表明PI3K/Akt和MAPK/ERK這兩條核心的細胞存活與神經(jīng)保護信號通路被有效激活（圖3A）。

與此同時(shí)，直接反映神經(jīng)可塑性與突觸功能的神經(jīng)營(yíng)養因子BDNF以及突觸標志蛋白（突觸素和PSD95）的表達水平也同步顯著(zhù)升高，共同證實(shí)了治療在分子層面強化了促生存與神經(jīng)修復的信號網(wǎng)絡(luò )（圖3B）。

此外，生存信號通路活性的增強伴隨著(zhù)神經(jīng)炎癥環(huán)境的顯著(zhù)改善，間接支持了其神經(jīng)保護效應。實(shí)驗組中，代表星形膠質(zhì)細胞活化的GFAP蛋白表達被顯著(zhù)抑制，同時(shí)促炎細胞因子TNF-α、IL-6和IL-1β的血漿水平在治療后6個(gè)月分別下降23.6%± 8.7%、21.3%±6.4%和18.7%±7.1%。這種炎癥反應的減輕與生存通路的激活、以及小膠質(zhì)細胞標志物Iba-1的下調趨勢相一致，整體勾勒出一個(gè)從分子信號到細胞環(huán)境全面轉向支持神經(jīng)元存活與功能的良性改變（圖4）。

ADSCs治療阿爾茨海默病患者的神經(jīng)影像學(xué)結果

根據神經(jīng)影像學(xué)評估結果，自體干細胞治療對阿爾茨海默病患者的大腦產(chǎn)生了多層面的積極影響，具體表現如下：

淀粉樣蛋白負荷減輕：首先，在疾病核心病理層面，淀粉樣蛋白PET-CT掃描顯示治療顯著(zhù)降低了大腦的淀粉樣斑塊負荷。治療后6個(gè)月，實(shí)驗組的平均Centiloid值較基線(xiàn)大幅下降了32.4單位，而對照組未見(jiàn)顯著(zhù)變化。這表明治療可能直接干預了阿爾茨海默病的標志性病理進(jìn)程，提示其具有潛在的疾病修飾作用（圖5A）。

腦代謝活動(dòng)增強：其次，在大腦功能代謝層面，FDG-PET結果顯示關(guān)鍵腦區的葡萄糖代謝得到顯著(zhù)增強。實(shí)驗組在海馬體和頂葉皮層等區域的標準化攝取值比率平均提升了14.6%，意味著(zhù)神經(jīng)元活動(dòng)和能量代謝獲得改善。相比之下，對照組的腦代謝水平則呈輕微下降趨勢（圖5B）。

海馬萎縮延緩：第三，在腦結構保護層面，MRI掃描證實(shí)治療減輕了海馬體的萎縮速度。治療6個(gè)月后，實(shí)驗組海馬體積的萎縮率（平均減少4.3%）顯著(zhù)低于對照組（7.9%）。這一結構上的保護效應為治療的神經(jīng)保護作用提供了直接的影像學(xué)證據（圖5C）。

最后，需要謹慎解讀的是，盡管觀(guān)察到的淀粉樣蛋白減少幅度遠超測量誤差和疾病自然進(jìn)展速度，提示了積極的生物學(xué)效應，但研究者指出，由于本研究是單中心探索性試驗，且缺乏多中心標準化的影像校準，目前的結果仍屬于初步發(fā)現。未來(lái)需要更大樣本、采用標準化流程的研究來(lái)驗證這些影像學(xué)改變的可靠性和可重復性。

安全性概況和不良事件

在本研究中，自體干細胞（ABSC）聯(lián)合生長(cháng)因子療法的安全性良好，未報告嚴重不良事件（SAE）。觀(guān)察到的最常見(jiàn)副作用均為短暫性，包括干細胞輸注后的疲勞和低熱，這通常表明基于干細胞的干預措施安全且耐受性良好。

重要的是，未觀(guān)察到免疫排斥、腫瘤發(fā)生或其他嚴重并發(fā)癥的證據，進(jìn)一步證實(shí)了基于A(yíng)BSC的治療在阿爾茨海默?。ˋD）中的安全性。

本研究中使用的生長(cháng)因子，以及已發(fā)表的在神經(jīng)退行性疾病或血管疾病中使用類(lèi)似劑量生長(cháng)因子的I/II期臨床試驗，均顯示出可接受的安全性，這為本探索性臨床試驗采用保守的給藥策略提供了理論依據。

討論與探討其詳情機制

本研究初步證實(shí)，ABSCs聯(lián)合生長(cháng)因子治療可能通過(guò)神經(jīng)保護與癥狀改善雙重機制對中重度AD患者產(chǎn)生積極影響。治療不僅在認知功能、淀粉樣斑塊負荷及神經(jīng)影像指標上表現出顯著(zhù)改善，還可調節與神經(jīng)保護、炎癥反應相關(guān)的關(guān)鍵分子通路。

這些發(fā)現為長(cháng)期以來(lái)缺乏有效疾病修飾治療的AD提供了一種新的潛在策略。以下將就機制、與近期研究的對比及未來(lái)方向展開(kāi)探討。

自體干細胞聯(lián)合生長(cháng)因子治療阿爾茨海默病的主要機制

自體干細胞（ABSC）聯(lián)合生長(cháng)因子治療阿爾茨海默病的主要機制是一個(gè)多靶點(diǎn)協(xié)同作用的過(guò)程，可歸納為以下三個(gè)方面：

首先，治療的核心機制在于顯著(zhù)激活了細胞內的關(guān)鍵生存與神經(jīng)保護信號通路。研究證實(shí)，PI3K/Akt和MAPK/ERK這兩條對神經(jīng)元存活、抗凋亡及突觸可塑性至關(guān)重要的通路被強烈激活，表現為磷酸化Akt（p-Akt）和磷酸化ERK（p-ERK）水平顯著(zhù)升高。這些通路的激活如同啟動(dòng)了神經(jīng)元內部的“生存程序”，直接對抗退行性病變，為后續的修復奠定分子基礎。

其次，治療通過(guò)上調關(guān)鍵神經(jīng)營(yíng)養因子并增強突觸完整性，直接支持神經(jīng)修復與可塑性。被激活的通路進(jìn)一步促進(jìn)了腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子（BDNF）、胰島素樣生長(cháng)因子-1（IGF-1）和血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）等的表達。這些因子分別發(fā)揮促進(jìn)神經(jīng)元存活、支持海馬區神經(jīng)生長(cháng)以及維護腦血管健康的作用。同時(shí)，突觸標志蛋白（如突觸素和PSD95）的上調，從結構上證實(shí)了突觸功能的強化，這很可能是患者認知功能獲得改善的直接細胞基礎。

最后，治療發(fā)揮了強大的免疫調節與抗炎作用，為大腦創(chuàng )造了有利的修復環(huán)境。阿爾茨海默病腦中過(guò)度活化的神經(jīng)炎癥會(huì )加速損傷。本研究顯示，治療后促炎細胞因子（如TNF-α、IL-6）水平顯著(zhù)下降，同時(shí)活化星形膠質(zhì)細胞的標志物GFAP也明顯減少。這表明干細胞療法有效抑制了有害的神經(jīng)炎癥反應，減輕了炎癥對神經(jīng)元的持續攻擊，從而間接保護了腦組織。

綜上所述，該療法通過(guò)“激活生存信號-提供營(yíng)養支持-抑制有害炎癥”三位一體的協(xié)同機制，共同減緩神經(jīng)變性、促進(jìn)修復，最終實(shí)現了延緩疾病進(jìn)展和改善認知功能的效果。

結論與展望

這項臨床試驗證實(shí)了將自體干細胞（ABSC）與生長(cháng)因子聯(lián)合用于治療中重度阿爾茨海默?。ˋD）患者的療效。

該療法顯著(zhù)改善了患者的認知功能，減少了淀粉樣斑塊負荷，并改善了神經(jīng)影像學(xué)結果，表明這種新型療法不僅能夠緩解癥狀，還能改變潛在的疾病進(jìn)程。關(guān)鍵分子通路，例如PI3K/Akt和MAPK/ERK通路，得到了有利的調節，從而促進(jìn)了神經(jīng)元存活、神經(jīng)保護和神經(jīng)可塑性。這些發(fā)現凸顯了該療法靶向神經(jīng)退行性疾病多種機制以實(shí)現全面治療獲益的潛力。

研究中未出現嚴重不良事件，提示該聯(lián)合方案耐受性良好，具備進(jìn)一步臨床推廣的安全性基礎。未來(lái)需開(kāi)展更大樣本、多中心、長(cháng)期隨訪(fǎng)的隨機對照試驗，以驗證其持久療效與疾病修飾作用，并探索最佳治療時(shí)機、劑量及人群分層策略。

參考資料：[1]:Lee, W.J., Cho, K., Lee, D. et al. Therapeutic Efficacy of Autologous Blood-Derived Stem Cells with Growth Factors in Moderate to Severe Alzheimer’s Disease: A Clinical Trial. Mol Neurobiol 63, 277 (2026). https://doi.org/10.1007/s12035-025-05583-0

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