長(cháng)期以來(lái)，酒精一直被認為是許多疾病的關(guān)鍵危險因素。然而，由于酒精的成癮性和社會(huì )或文化需求，飲酒沒(méi)有得到很好的控制。不受控制、長(cháng)期和狂歡的酒精消費導致全球范圍內酒精相關(guān)疾病的增加，占全球疾病負擔的5.1%。

酒精性肝病 (ALD) 是導致大多數酒精相關(guān)死亡的原因。肝臟對酒精高度敏感，因為它是酒精代謝的第一個(gè)器官，并且具有高水平的酒精代謝酶。酒精在肝臟中的代謝會(huì )產(chǎn)生多種肝毒性副產(chǎn)物，并對肝臟產(chǎn)生顯著(zhù)的氧化應激，導致肝細胞大規模死亡。氧化應激和過(guò)度細胞死亡會(huì )加劇肝臟炎癥。長(cháng)期的細胞損傷和炎癥會(huì )激活肝星狀細胞 (HSC)，這是肝臟纖維化發(fā)展的關(guān)鍵因素。

ALD包括從輕度到重度病理的不同范圍，包括脂肪變性、脂肪性肝炎、肝硬化和肝細胞癌 (HCC) 。鑒于A(yíng)LD在世界范圍內的流行，人們齊心協(xié)力控制飲酒。然而，酒精消費的趨勢正在穩步增加。COVID-19大流行加速了ALD的流行。沒(méi)有食品和藥物管理局 (FDA) 批準的專(zhuān)門(mén)針對ALD的藥物，ALD的唯一治療方法是戒酒和肝移植。因此，迫切需要開(kāi)發(fā)ALD療法。目前有幾種藥物被開(kāi)給ALD患者，作為延緩死亡或維持健康直到肝移植成為可能的支持措施。然而，這些可用的選擇對患者來(lái)說(shuō)是不夠的和/或無(wú)效的。

間充質(zhì)干細胞治療酒精性肝病的當前治療選擇和潛力

2022年12月21日，釜山國立大學(xué)自然科學(xué)學(xué)院在國際期刊《Cells》上發(fā)布了一篇《酒精性肝病的當前治療選擇和間充質(zhì)干細胞治療的潛力》的研究結果。

酒精性肝病的發(fā)病機制

酒精性肝病主要病因是長(cháng)期大量飲酒，發(fā)病機制包括多種病理生理過(guò)程，如飲酒后乙醇主要在小腸上段吸收、肝內乙醇代謝、降解、肝內氧化還原狀態(tài)異常，近年發(fā)現酒精性肝病有免疫因素參與。

在肝臟中，酒精通過(guò)乙醇脫氫酶 (ADH) 和細胞色素P450 2E1 (CYP2E1) 代謝為乙醛。乙醛通過(guò)醛脫氫酶 (ALDH) 代謝為乙酸。當攝入過(guò)量酒精時(shí)，CYP2E1會(huì )被激活并升高乙醛和活性氧 (ROS) 的水平。乙醛和ROS都會(huì )通過(guò)增加氧化應激、脂質(zhì)積累和DNA加合物來(lái)?yè)p害肝細胞，從而導致肝細胞死亡。此外，酒精會(huì )破壞肝臟再生并加重肝細胞損傷。垂死的肝細胞釋放各種細胞因子和趨化因子，如腫瘤壞死因子-α (TNF-α)、白細胞介素-6 (IL-6) 和單核細胞趨化蛋白-1 (MCP-1)，它們會(huì )誘導炎癥細胞的活化?；罨难装Y細胞產(chǎn)生促炎細胞因子以加劇炎癥。肝星狀細胞 (HSC) 是肝纖維化的主要貢獻者，它也被垂死的肝細胞釋放的細胞因子激活，并產(chǎn)生細胞外基質(zhì)蛋白?；罨腍SCs釋放促纖維化因子，如轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β）和 Hedgehog（Hh），并以自分泌方式維持其活化狀態(tài)或以旁分泌方式促進(jìn)滅活HSCs的活化。最終，酒精及其代謝物通過(guò)各種途徑和/或機制共同促進(jìn)ALD的發(fā)病機制。（如圖1）

目前ALD療法的治療效果有限，目前還沒(méi)有FDA批準的ALD療法。臨床前和臨床試驗正在研究針對ALD進(jìn)展中致病事件的各種策略。最近，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 已成為ALD治療的有前途的候選者，并已在多項臨床試驗中進(jìn)行了測試。

干細胞療法與酒精性肝病

干細胞的治療效果已在酒精性肝病、NAFLD和急性肝衰竭等慢性肝病中得到證實(shí)。多能干細胞、胚胎干細胞 (ESC) 和誘導多能干細胞 (iPSC) 可以分化為肝細胞樣細胞。與接受無(wú)ESC細胞培養基的對照組相比，源自人類(lèi)ESC的肝細胞樣細胞移植通過(guò)替換受損細胞和促進(jìn)肝再生減輕了CCl4誘導的肝損傷。移植iPSC衍生的肝細胞樣細胞也提高了急性肝衰竭小鼠的存活率。盡管它們不像ESC和iPSC那樣具有分化能力，但MSC也是多能的。

此外，它們的免疫原性較低。因此，間充質(zhì)干細胞是治療肝病中常用和廣泛研究的。在高脂肪飲食誘導的NAFLD小鼠中，MSC移植通過(guò)抑制CD4+T細胞的活化或挽救線(xiàn)粒體功能障礙顯著(zhù)減少炎癥和脂肪變性。

最近，對EVs對肝臟疾病的治療效果進(jìn)行了綜合研究。因此，間充質(zhì)干細胞的療法成為酒精性肝病的一種有吸引力的治療選擇。需要了解間充質(zhì)干細胞的保護作用和潛在機制，以開(kāi)發(fā)安全有效的間充質(zhì)干細胞的酒精性肝病的治療劑。在本節中，我們回顧了間充質(zhì)干細胞和間充質(zhì)干細胞衍生因子對酒精性肝病進(jìn)展的影響（圖2）。

間充質(zhì)干細胞 (MSC) 和MSC衍生的分泌蛋白組具有治療酒精性肝損傷的潛力。MSC移植可降低細胞色素 P4502E1 (CYP2E1) 的表達并增加乙醛代謝酶乙醛脫氫酶 2 (ALDH2) 的活性，從而降低酒精誘導的活性氧 (ROS) 和乙醛水平。ROS和乙醛的減少降低了肝細胞中的氧化應激和脂質(zhì)積累。MSCs通過(guò)抑制免疫細胞（包括 Kupffer 細胞和自然殺傷 (NK) 細胞）的激活以及促炎細胞因子的分泌來(lái)發(fā)揮抗炎特性。MSC 衍生的分泌蛋白組，例如細胞因子、趨化因子、游離核酸和細胞外囊泡，通過(guò)促進(jìn)Kupffer細胞向抗炎M2表型的極化來(lái)減輕肝臟炎癥。此外，MSC衍生的分泌蛋白組可直接提高酒精損傷的腸上皮細胞的活力，強化腸道屏障，阻止內毒素從腸道滲漏。

在酒精性肝病治療中直接移植間充質(zhì)干細胞

包括MSCs在內的干細胞已被直接移植，其在多種疾病中的成功修復作用已被證明。越來(lái)越多的證據表明，源自各種來(lái)源的MSCs在肝?。ò?ALD）中具有治療功能。

在幾項臨床試驗中，通過(guò)靜脈注射給藥的BM-MSC顯著(zhù)改善了肝臟組織學(xué)和Child–Pugh評分，表明肝功能更好。此外，BM-MSC治療后患者的纖維化相關(guān)標志物（如TGF-β1、1型膠原蛋白和α-平滑肌肌動(dòng)蛋白）的表達顯著(zhù)下調。

無(wú)細胞策略治療酒精性肝病的潛力

MSC分泌多種因子，包括細胞因子、趨化因子、游離核酸和細胞外囊泡 (EV)，以響應生理或病理刺激。這些源自 MSC 的分泌蛋白組和 EV 與其起源 MSC具有許多相同的特征。它們模仿 MSC 的治療功能，包括調節免疫通路、細胞增殖和遷移，從而產(chǎn)生有利于再生的微環(huán)境。

MSC衍生因子已在多種肝病中得到廣泛研究，包括NAFLD、急性肝衰竭和肝纖維化，研究重點(diǎn)是它們的免疫調節作用。大量研究表明，MSC衍生的外泌體通過(guò)減少炎性細胞因子或促進(jìn)巨噬細胞的M2極化來(lái)降低炎癥。

因此，越來(lái)越多的數據表明，源自MSCs的分泌蛋白組和EVs介導了各種類(lèi)型肝病的治療作用，并暗示它們在A(yíng)LD治療中具有治療潛力。需要進(jìn)一步研究以獲得有關(guān)MSC釋放因子的特征和作用機制的更多數據，以支持其治療潛力。

結論

考慮到酒精消費對人類(lèi)文化和社會(huì )的重大影響，酒精可以被認為是人類(lèi)不可或缺的因素。相應地，酒精長(cháng)期威脅著(zhù)人類(lèi)健康，酒精性肝病的發(fā)病率不斷上升。盡管有多種藥物用于治療ALD，但目前還沒(méi)有有效的藥物治療ALD。目前使用的藥物作為支持療法來(lái)延緩肝病的惡化和肝移植的時(shí)機。其中一些藥物旨在通過(guò)針對ALD發(fā)病機制中的特定步驟來(lái)減少氧化應激、增強肝臟再生和減輕炎癥。MSC和MSC釋放的因子，如分泌蛋白組和EV，被認為具有作為 ALD治療劑的潛力。然而，從ALD動(dòng)物模型獲得的數據有限，MSC和MSC分泌因子的臨床應用仍然存在一些障礙。

然而，考慮到它們對各種肝病的保護作用，很明顯它們是開(kāi)發(fā)ALD治療的有前途和有吸引力的資源。需要更深入的研究來(lái)解決當前與MSC和MSC衍生因子應用相關(guān)的挑戰，并支持它們在A(yíng)LD治療中的治療潛力。