近日，中國藥科大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院在《World J Stem Cells》上發(fā)表了一篇文章，文章報道了脂肪間充質(zhì)干細胞在已被用于治療OA，取得了良好的治療效果。這種安全、簡(jiǎn)便、有效的療法有望在未來(lái)得到應用和推廣。

骨關(guān)節炎 (OA) 被認為是一種高度異質(zhì)性的疾病，具有進(jìn)行性軟骨丟失、軟骨下骨重塑和低度炎癥。它是世界上導致殘疾的主要原因之一。OA的常規臨床治療多為姑息性藥物，不能從根本上治愈該病。來(lái)自脂肪組織的基質(zhì)血管部分 (SVF) 是異質(zhì)細胞群。根據以往的研究，它含有大量的間充質(zhì)干細胞，已被用于治療OA，取得了良好的治療效果。這種安全、簡(jiǎn)便、有效的療法有望在未來(lái)得到應用和推廣。本文詳細介紹了 OA的發(fā)病機制、和目前的臨床治療方法。

骨關(guān)節炎的發(fā)病機制

軟骨破壞、軟骨下骨重塑、骨贅形成、關(guān)節囊增厚都是OA發(fā)病的一部分，可能需要數年時(shí)間。應該注意的是，四肢的關(guān)節炎前期畸形也可能導致骨關(guān)節炎。例如，嚴重的外翻或內翻畸形會(huì )導致外側或內側膝關(guān)節炎。這會(huì )產(chǎn)生關(guān)節內高應力分布的變化，導致力不平衡，進(jìn)而加速關(guān)節炎病理。

OA的炎癥是低度和慢性的，導致先天性和適應性免疫系統都被激活（主要是先天免疫系統），將OA與類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎區分開(kāi)來(lái)。通常，關(guān)節軟骨由水、軟骨細胞和細胞外基質(zhì)組成。細胞外基質(zhì)由軟骨細胞合成和分泌，含有膠原蛋白（主要是II型膠原蛋白）、蛋白多糖、透明質(zhì)酸（HA）和小分子糖蛋白。II型膠原蛋白和其他細胞外基質(zhì)可以形成網(wǎng)狀結構，為關(guān)節軟骨提供抗壓能力。

當OA發(fā)生時(shí)，軟骨細胞會(huì )產(chǎn)生多種引起炎癥的炎性細胞因子和趨化因子，如白細胞介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素-6（IL-6）。同時(shí)，軟骨細胞產(chǎn)生MMP，以及具有血小板反應蛋白樣基序 (ADAMTS) 的去整合素和金屬蛋白酶。II型膠原是解整合素的靶標，蛋白多糖是ADAMTS的靶標；這些蛋白質(zhì)一起最終導致軟骨分解代謝增加，合成代謝和修復減少。值得注意的是，關(guān)節中的成骨細胞、滑膜細胞和單核細胞可產(chǎn)生IL-1β、TNF-α、MMPs等。

軟骨下骨位于關(guān)節軟骨鈣化層下方，包含血管和神經(jīng)，可為關(guān)節軟骨提供機械支撐。在OA的早期階段，破骨細胞介導軟骨下骨的重塑。隨著(zhù)OA的進(jìn)展，磁共振成像 (MRI) 可以檢測到不同程度的軟骨下骨硬化、骨贅和軟骨下骨囊腫。這種改變可能會(huì )減少軟骨下骨對關(guān)節軟骨的機械支撐，使關(guān)節軟骨容易受到損傷。

滑膜炎是OA最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。在骨關(guān)節炎的進(jìn)展過(guò)程中，滑膜可能會(huì )顯著(zhù)增殖，滑膜細胞也可能分泌促炎因子和基質(zhì)金屬蛋白酶，以幫助骨關(guān)節炎的發(fā)展。除了關(guān)節的局部炎癥機制外，越來(lái)越多的證據表明，肥胖可以使人體長(cháng)時(shí)間處于低度炎癥環(huán)境中。與BMI正常的人相比，肥胖者患OA的風(fēng)險明顯更高。

治療骨關(guān)節炎的方法有哪些？

OA的治療主要包括改變生活方式、物理治療、藥物治療、關(guān)節內治療和手術(shù)。然而，目前還沒(méi)有完全治愈 OA的方法。

OA早期治療的目標是減輕疼痛和僵硬。治療方法通常包括適度運動(dòng)、飲食和口服藥物。OA中晚期的治療目標是維持身體機能。治療方法通常包括關(guān)節內注射療法和手術(shù)。根據國際骨關(guān)節炎研究協(xié)會(huì )的說(shuō)法，適當的結構化陸上運動(dòng)是治療OA最有效的方法之一，因為它可以減輕關(guān)節疼痛和僵硬。此外，減肥也是肥胖患者改善OA的重要途徑之一。

物理療法包括電療、熱療和針灸。藥物治療中常用鎮痛、抗炎、保護軟骨的藥物。然而，這些療法只能減輕疼痛癥狀并減緩炎癥過(guò)程；他們不能阻止OA的發(fā)展。

在臨床上，關(guān)節腔注射療法是一種微創(chuàng )治療方法。注射的治療劑包括糖皮質(zhì)激素、透明質(zhì)酸鈉、富血小板血漿 (PRP)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白7 (BMP-7) 和干細胞。需要注意的是，超聲可用于指導晚期骨關(guān)節炎和肥胖患者關(guān)節內注射的使用。一種使用納米級材料（包括膠束、脂質(zhì)體和樹(shù)枝狀聚合物）的新型關(guān)節內可注射載藥遞送系統，已經(jīng)提出。這種方法可以減緩藥物釋放，延長(cháng)藥物在關(guān)節腔內的滯留時(shí)間。

OA治療的手術(shù)方法主要包括關(guān)節鏡清創(chuàng )術(shù)、微骨折術(shù)、異體/自體軟骨移植、人工關(guān)節置換等。例如，對于額骨排列不齊和內翻或外翻排列不齊，脛骨高位截骨術(shù)可用于矯正脛骨近端角，從而減輕疼痛并延緩關(guān)節炎的進(jìn)展。然而，手術(shù)是侵入性的并且具有一定的風(fēng)險。因此，它僅適用于關(guān)節發(fā)生嚴重退行性改變的患者，如關(guān)節間隙縮小或消失，嚴重影響其生活質(zhì)量。該療法不適用于早期OA的治療。

基質(zhì)血管部分

SVF是一種多細胞成分，通過(guò)膠原酶消化、離心、洗滌和過(guò)濾等過(guò)程從脂肪組織中提取。臨床上，例如，抽脂術(shù)可用于從腹部、腹股溝、前臂和臀部等區域獲取脂肪組織。

SVF主要由脂肪間充質(zhì)干細胞 (ADSC)、造血干細胞/祖細胞、淋巴細胞、單核細胞/巨噬細胞、內皮細胞和周細胞組成。ADSC是SVF的重要組成部分，約占SVF細胞群的10%。ADSCs賦予SVF干細胞的特性，其他細胞也對分泌活性細胞因子、調節機體免疫等起到積極作用。由于SVF在組織再生、血管重建和抗炎特性方面表現出卓越的治療價(jià)值，因此在臨床實(shí)踐中得到廣泛應用。

使用關(guān)鍵詞“基質(zhì)血管部分”和“骨關(guān)節炎”搜索臨床研究數據庫（https://www.clinicaltrials.gov/）。剔除撤回研究后，得到目前SVF治療骨關(guān)節炎的臨床試驗研究，見(jiàn)表格1。

基質(zhì)血管部分在骨關(guān)節炎中的臨床研究

臨床上，OA的藥物治療可以緩解疼痛和部分癥狀，但不能修復或抑制軟骨等關(guān)節組織的損傷。因此，既不能從根本上解決軟骨退化問(wèn)題，也不能阻止骨關(guān)節炎的進(jìn)展。雖然手術(shù)治療可用于修復軟骨損傷，但OA的??長(cháng)期治療效果有限，且存在諸多弊端和風(fēng)險。另外需要注意的是，手術(shù)治療只適用于中晚期OA患者的治療。因此，關(guān)節腔內干細胞注射這種微創(chuàng )、安全、快速的治療方法得到了越來(lái)越多的關(guān)注和應用。

間充質(zhì)干細胞（MSCs）來(lái)源于中胚層，可分化為脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞等中胚層細胞。這種分化潛能使MSCs成為OA的有前途的替代治療方法。MSC 可來(lái)源于臍帶、骨髓和脂肪組織。與其他來(lái)源的組織相比，脂肪組織含量豐富，更容易獲得（通過(guò)抽脂），并且含有更多的干細胞（ADSCs）。ADSC是一種MSC。此外，ADSCs具有更高的遺傳穩定性、更高的增殖和分化能力、更低的衰老速度和更長(cháng)的端粒長(cháng)度，使其成為OA最有希望的治療選擇。

體外貼壁培養擴增后，可通過(guò)SVF獲得ADSCs 。然而，由于繁瑣且耗時(shí)的體外擴增步驟會(huì )帶來(lái)污染風(fēng)險以及時(shí)間和經(jīng)濟成本，因此研究人員將注意力轉移到了不需要培養的 SVF 上。SVF中豐富的細胞成分，不僅可以分化成軟骨細胞，幫助組織修復，還可以分泌活性細胞因子，調節人體免疫系統，發(fā)揮抗炎作用等。因此，臨床研究人員更喜歡 SVF。

本研究使用關(guān)鍵詞“stromal vascular fraction”和“osteoarthritis”搜索 PubMed、Web of Science、Cochrane Library 和 Google Scholar，在去除重復和非英文文獻后，我們篩選了SVF治療OA的臨床試驗發(fā)表于2016年和2020年。最終得到22個(gè)研究，如表2。

表2：血管基質(zhì)成分治療骨關(guān)節炎的臨床研究

Ref.	Treatment	Study type	Patients	Follow-up time	Outcome assessments	Consequences
OA position/number
Pak et al (2016, 2018)	SVF + HA + PRP	Case report	3 patients: 1 male, age: 68; 2 females, age: 60 and 87	3.5 mo	FRI, MRI, ROM, VAS	Cartilage repaired showed by MRI; all scores improved
Knee
Fodor et al (2016)	SVF	Pilot study	6 patients: 1 male, 5 females, mean age: 59	12 mo	ROM, WOMAC, VAS, TUG, MRI	All scores improved, no MRI evidence of cartilage regeneration
NCT02357485	Knee/8 OA
Yokota et al (2017)	SVF	Case report	13 patients: 2 males, 11 females, mean age: 74.5	6 mo	VAS, JKOM, WOMAC	All scores improved
Knee/26 OA
Nguyen et al (2017)	AM vs AM + SVF + PRP	Comparative study	30 patients (15 per group: 3 males, 12 females) mean age: 58	18 mo	VAS, Lysholm, WOMAC, MRI	All scores improved compared with AM group; AM + SVF + PRP group had obvious cartilage repair show by MRI
NCT02142842	Knee
Michalek et al (2017)	SVF	Case control multi-centric non-randomized study	1128 patients: 596 males, 532 females, median age: 62	17.2 mo	Modified KOOS/HOOS	KOOS/HOOS improved, most patients gradually improved, obesity and more severe OA healed slowly
Knee and hip/1856 OA
Tantuway et al (2017)	SVF	Case report	101 patients: 41 males, 60 females, age: 29-84	3-24 mo	KOOS	KOOS and joint function improved, pain relieved, patients could move normally
Knee/201 OA
Russo et al (2017, 2018)	SVF	Retrospective study	30 patients: 21 males, 9 females, median age: 43	12-36 mo	Lysholm, VAS, IKDC-subjective, KOOS	41%, 55%, 55%, 64% of the patients improved in the scores, respectively
Diffuse degenerative keen
Bright et al (2018)	SVF	Case report	1 patient: female, age: 27	3 yr	WOMAC, HOOS	Symptoms of OA reduced, all scores improved, ankylosing spondylitis, depression, anxiety and fatigue improved
Knee and hip
Barfod et al (2019)	SVF	Prospective cohort study	20 patients, mean age: 49	12 mo	KOOS	KOOS improved
NCT02697682	Knee
Roato et al (2019)	SVF	Case report	20 patients: 9 males, 11 females, mean age: 59.6	18 mo	VAS, WOMAC	Pain relieved, scores improved
Knee
Hudetz et al(2019)	SVF	Prospective, non-randomized and single center study	20 patients: 15 males, 5 females	12 mo	VAS, WOMAC, KOOS	All scores improved, pain and symptoms relieved for up to a year
Knee
Berman et al (2019)	SVF	Case report	2586 patients	2-5 yr	Questionnaire (visual acuity pain scores, sustained improvement in function)	Over 80% of patients’ pain relieved, joint function improved and maintain 1 yr; outcomes between male and female or between SVF alone and SVF + PRP showed no difference
NCT10953523	Knee
Michalek et al(2019)	SVF	Multicenter case-control study	29 patients: 9 males, 20 females, mean age: 83.3	36 mo	Modified KOOS/HOOS	Apart from 3 elderly patients died from aging, other patients’ pain and weekly dosage of analgesics were reduced, KOOS/HOOS improved
Knee and hip
Yokota et al (2019)	ADSC vs SVF	Retrospective cohort study	ADSC: 42 patients; SVF: 38 patients	6 mo	VAS, KOOS	No major complications occurred, knee joint effusion was more likely to occur in SVF group than ADSC group (SVF 8%, ADSC 2%); VAS and KOOS improved in both groups
Knee/128 OA
Mayoly et al(2019)	SVF +PRP	Case report	3 patients: 1 male, 2 females, mean age: 62	12 mo	VAS, PRWE, DASH	All scores improved
NCT03164122	Wrist
Hong et al(2019)	SVF vs HA	Double-blind randomized self-controlled trial	16 patients (with bilateral symptomatic knee OA) one side: SVF, the other side: HA. 3 males, 13 females, mean age: 52	12 mo	VAS, WOMAC, ROM, MRI (MOCART, WORMS)	Significant improvement of VAS, WOMAC and ROM in SVF group, but no improvement in HA group; SVF group was superior to HA group in cartilage repair showed by MOCART and WORMS
Knee
Tran et al(2019)	SVF + AM vs AM	Single-center, non-randomized, placebo-controlled study	33 patients, placebo group (AM): 3 males, 12 females, mean age: 58.2; SVF group (SVF + AM): 5 males, 13 females, mean age: 59	24 mo	VAS, WOMAC, Lysholm, OS	VAS, WOMAC of SVF group reduced significantly compared with placebo group, and maintained 24 mo; Lysholm, OS of SVF group improved
Knee
Garza et al(2020)	SVF	Double-blinded prospective randomized controlled study	39 patients (randomly assigned to high-, low-dose SVF, or placebo at 1:1:1)	12 mo	WOMAC, MRI	Symptoms and pain relieved by SVF treatment for up to at least 12 mo; changes in WOMAC scores reached statistical significance in the high- and low-dose groups compared to the placebo group; the improvements were dose dependent
NCT02726945	Knee
Lapuente et al (2020)	SVF	Retrospective study	50 patients: 28 males, 22 females, age: 50-89	12 mo	Lequesne, WOMAC, VAS	All scores improved
Knee/100 OA
Tsubosaka etal(2020)	SVF	Case report	57 patients: 41 males, 16 females, mean age: 69.4	13.7 mo	ROM, WOMAC, VAS, KOOS, MRI	WOMAC, VAS and KOOS improved, while no significant difference in hip-knee-ankle angle, T2 mapping values of lateral femur and tibia improved significantly

表中的大多數研究用于膝關(guān)節OA，大約一半的臨床研究是不受控制的，沒(méi)有聯(lián)合治療，只有SVF被用于治療OA。這些研究均未報告感染、急性疼痛或癌癥等嚴重不良反應，表明SVF治療OA是安全的。

大多數研究使用來(lái)自腹部、臀部和大腿外側的脂肪組織，體積（對于一個(gè)膝蓋）在60到215毫升之間；SVF細胞的數量從2×10⁶到3×10⁷; 用于關(guān)節內注射的SVF制劑的最終體積從2.5到5mL不等。雖然OA的程度、脂肪組織的體積、SVF細胞的數量和活力很難保持一個(gè)統一的標準，但現有的研究已經(jīng)證明了積極的治療效果，VAS、WOMAC、ROM、MRI、KOOS、Lysholm等評分改善，患者疼痛減輕，炎癥癥狀減輕。同時(shí)，關(guān)節功能也得到一定程度的改善。圖1描述了在當前臨床環(huán)境中使用SVF治療OA的一般步驟。

值得注意的是，Garza發(fā)現高劑量SVF（3×10⁷）和低劑量SVF（1.5×10⁷）組之間OA患者的最終治療效果存在顯著(zhù)差異。他們指出，治療6個(gè)月后，兩組的WOMAC評分變化中位數分別為83.9%和51.5%。同時(shí)，高劑量組和低劑量組的WOMAC評分與對照組差異顯著(zhù)，表明OA改善程度呈SVF劑量依賴(lài)性。

基質(zhì)血管部分在治療骨關(guān)節炎的作用機制

當機體受損時(shí)，受損區域會(huì )產(chǎn)生信號分子，激活干細胞的歸巢效應，使其遷移至受損部位，發(fā)揮組織修復作用。然而，軟骨組織缺乏血管。即使是骨髓間充質(zhì)干細胞，也很難遷移到損傷處，因此需要外源性干細胞注射。將SVF注入患者關(guān)節腔后，SVF中的ADSCs可通過(guò)多種趨化因子受體（如 CXCR4、整合素、選擇素、血管細胞粘附分子-1）相互作用遷移至損傷區域。

盡管大量研究表明ADSCs可在體外誘導分化為軟骨細胞，但尚無(wú)足夠證據證明ADSCs在體內可分化為軟骨細胞以修復OA治療過(guò)程中受損的軟骨組織。

現有證據表明，脂肪干細胞治療作用的一個(gè)重要機制是脂肪干細胞的滋養作用；它們可以分泌生長(cháng)因子和細胞因子，例如轉化生長(cháng)因子-β (TGF-β)、骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP-2、BMP-4 和 BMP-7）、胰島素樣生長(cháng)因子 1 (IGF-1)和成纖維細胞生長(cháng)因子2 (FGF-2)。因此，ADSCs 可能促進(jìn)軟骨形成，誘導細胞增殖、分化和遷移，最終促進(jìn)軟骨損傷修復。此外，ADSCs可分泌NO、TNF-α、IL等細胞因子，發(fā)揮調節機體免疫和抗炎反應的作用。同時(shí)，ADSCs可通過(guò)表達抗凋亡蛋白抑制軟骨細胞凋亡，從而減緩OA的發(fā)生。

許多研究者將PRP聯(lián)合干細胞用于治療OA并取得了滿(mǎn)意的治療效果。這是因為PRP可以釋放多種生長(cháng)因子，如血小板衍生生長(cháng)因子、TGF、FGF和各種ILs。這些生長(cháng)因子不僅可以調節機體的免疫反應，還可以促進(jìn)和增強干細胞的修復功能。因此,PRP 可以刺激軟骨細胞的增殖分化,調節內源性透明質(zhì)酸的合成,有助于軟骨組織損傷的修復。

SVF是一種多細胞成分，除ADSC外，還含有祖細胞、周細胞、內皮細胞、成纖維細胞和各種免疫細胞。這些細胞還通過(guò)形成微環(huán)境、分泌細胞因子和調節免疫來(lái)幫助促進(jìn)軟骨修復。

結論

綜上所述，SVF是一種修復關(guān)節軟骨損傷的有效治療方法，尤其對緩解OA患者的疼痛等癥狀，改善關(guān)節功能具有重要意義。同時(shí)，SVF在臨床上的治療是非常安全的。相關(guān)機制研究揭示了SVF及其旁分泌分子在骨關(guān)節炎治療中的有益作用，它可以介導細胞間通訊，與細胞微環(huán)境和多種細胞類(lèi)型相互作用，從而引發(fā)適當的細胞反應，抑制炎癥，促進(jìn)軟骨修復和再生和恢復關(guān)節穩態(tài)以減輕疼痛。然而，多種因素可以改變SVF及其分泌的特性，例如供體的個(gè)體差異和不同的制備標準，這可能會(huì )限制其治療效果。

參考資料：Tang Q, Zhao XS, Guo A, Cui RT, Song HL, Qi ZY, Pan Y, Yang Y, Zhang FF, Jin L. Therapeutic applications of adipose-derived stromal vascular fractions in osteoarthritis. World J Stem Cells. 2022 Oct 26;14(10):744-755. doi: 10.4252/wjsc.v14.i10.744. PMID: 36337155; PMCID: PMC9630988.