骨關(guān)節炎(OA)是一種常見(jiàn)的慢性退行性關(guān)節病，即由多種因素(如衰老、肥胖、疲勞損傷、外傷、關(guān)節先天性異常、關(guān)節畸形等)引起的關(guān)節軟骨退行性損傷。

病理變化主要包括關(guān)節軟骨破壞、軟骨下骨硬化和滑膜增生。OA主要發(fā)生在中年以后，并且在女性中比在男性中更普遍。

臨床表現包括關(guān)節疼痛、關(guān)節僵硬和功能喪失，這會(huì )影響患者的活動(dòng)能力，到2022年，OA將成為第四大致殘性疾病。

由于關(guān)節面的透明軟骨組織沒(méi)有神經(jīng)和血管，因此軟骨的自我修復和再生能力較差，一旦受損很難自行恢復。

目前臨床治療OA的主要方法有非藥物治療、藥物治療和手術(shù)治療，僅能減輕疼痛，能在一定程度上改善癥狀、延緩病情和矯正畸形。然而，對于骨關(guān)節炎患者而言，關(guān)節軟骨的進(jìn)行性退變并不能完全延緩。自體軟骨細胞移植已成功用于修復受損軟骨，但在體外培養的軟骨細胞表現出去分化和軟骨細胞特異性基因表達降低，從而影響其治療效果。

近年來(lái)干細胞療法在治療膝骨關(guān)節炎中的應用回顧

近年來(lái)，間充質(zhì)干細胞的骨關(guān)節炎療法引起了越來(lái)越多的關(guān)注。間充質(zhì)干細胞（MSCs）具有自我更新和定向分化潛能，可修復軟骨組織，抑制軟骨細胞分泌炎癥因子和歸巢特性，使間充質(zhì)干細胞成為逐步治療骨關(guān)節炎的理想種子細胞。本研究回顧了間充質(zhì)干細胞在臨床前模型中的潛在應用，以及骨關(guān)節炎的臨床應用。

間充質(zhì)干細胞如何在臨床前試驗中治療骨關(guān)節炎？

據動(dòng)物實(shí)驗報道，關(guān)節內局部注射MSCs、MSC衍生的外泌體、裝載MSCs支架的植入物和帶有載體介質(zhì)的MSC懸浮液可以有效緩解OA疾病。 接種在支架上的間充質(zhì)干細胞在關(guān)節軟骨修復中的應用：間充質(zhì)干細胞可作為軟骨祖細胞或再生細胞，接種于三維支架上，通過(guò)刺激內源性細胞修復受損的軟骨。

間充質(zhì)干細胞外泌體在治療骨關(guān)節炎的作用：近年來(lái)，越來(lái)越多的研究者認為間充質(zhì)干細胞分泌的外泌體也在骨關(guān)節炎的治療中發(fā)揮作用。

間充質(zhì)干細胞的局部關(guān)節內注射和混合注射：近年來(lái)，有報道稱(chēng)局部關(guān)節內注射間充質(zhì)干細胞可促進(jìn)軟骨組織的再生和修復，減輕OA引起的退變。間充質(zhì)干細胞能夠通過(guò)分泌外泌體、生長(cháng)因子、細胞因子、抗炎因子等生物活性分子，顯著(zhù)改善局部微環(huán)境、免疫調節和抗炎生物活性，逐漸成為治療OA最簡(jiǎn)單易行的方法。 圖1列舉了近年來(lái)年間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎動(dòng)物模型的臨床前試驗總結。

間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎的機制

間充質(zhì)干細胞的免疫調節作用是其治療骨關(guān)節炎的重要機制之一。間充質(zhì)干細胞可被炎癥因子激活,進(jìn)而分泌PGE2、IDO、NO等因子直接或間接抑制免疫細胞。如間充質(zhì)干細胞分泌的PGE2可通過(guò)結合巨噬細胞上的EP2和EP4受體促進(jìn)免疫抑制性IL-10的產(chǎn)生，參與CD4+效應T細胞的調控。 同時(shí)，間充質(zhì)干細胞分泌的細胞因子還能促進(jìn)軟骨細胞的增殖和細胞外基質(zhì)基質(zhì)的合成，從而修復受損的骨和軟骨。據報道，間充質(zhì)干細胞分泌的細胞因子可以靶向滑膜和軟骨細胞，調節合成代謝和分解代謝因子，并誘導抗炎和軟骨形成分子的表達。但近年來(lái)，多數研究表明間充質(zhì)干細胞主要通過(guò)旁分泌機制調節細胞局部炎癥、凋亡和增殖，而不是直接分化為軟骨細胞參與組織修復（圖1）。

間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床試驗

間充質(zhì)干細胞的局部關(guān)節內注射和混合注射

混合注射意味著(zhù)MSCs與生長(cháng)因子、細胞因子和支架相結合，以提高療效。常用的支撐支架有高分子支架如透明質(zhì)酸、纖維蛋白凝膠和富含營(yíng)養的液體如血清富血小板血漿（PRP）。其中，關(guān)節腔內注射MSCs/PRP懸液治療OA的研究較多。MSCs聯(lián)合PRP治療OA的病例報告詳見(jiàn)表2。

眾所周知，PRP是一種自體組織，富含軟骨生長(cháng)因子（例如TGF-β 和血小板衍生生長(cháng)因子）。它可以作為治療受損軟骨的組織來(lái)源。PRP復合支架具有較高的成骨誘導活性，能夠促進(jìn)骨愈合。PRP與MSCs（脂肪MSCs：AD-MSCs/脂肪組織血管間質(zhì)：SVF）聯(lián)合治療膝關(guān)節OA，可為MSCs生長(cháng)創(chuàng )造適宜的微環(huán)境（促進(jìn)血液供應，降低局部反應炎），促進(jìn)軟骨基質(zhì)的合成，也能提高M(jìn)SCs治療膝關(guān)節炎的療效。PRP的問(wèn)題仍然在于它的制備和它所表達的生物活性因子的合成數量的可變性。PRP中分泌的一些生長(cháng)因子（例如，血管內皮生長(cháng)因子）可能對關(guān)節和MSCs產(chǎn)生不利影響。

表2：近年來(lái)骨關(guān)節炎患者間充質(zhì)干細胞/富血小板血漿臨床試驗總結。

間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床試驗

隨著(zhù)干細胞技術(shù)在動(dòng)物和體外應用的證據增多實(shí)驗表明，應用間充質(zhì)干細胞的移植技術(shù)治療骨關(guān)節炎實(shí)現軟骨再生已顯示出希望。迄今為止，全球已開(kāi)展間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎的臨床研究，其中128項已在clinicaltrial.gov注冊，部分已完成臨床試驗及安全性和有效性的初步評估。

在國內，間充質(zhì)干細胞治療骨關(guān)節炎的研究也在如火如荼地進(jìn)行。目前在clinicaltrial.gov注冊的研究有14項，占10%，其中4項（1項UC-MSCs和3項AD-MSCs）針對OA的治療已經(jīng)完成，3項研究（MSCs、hUC-MSCs、AD-MSCs）正在處于招聘狀態(tài)。

根據已完成的研究結果，間充質(zhì)干細胞（骨髓、脂肪和臍帶）療法在OA疾病的研究中顯示出很高的療效，未來(lái)有望替代傳統療法。在這14項研究，其中8項是BM-MSCs治療OA的臨床研究（表3）、三篇關(guān)于UC-MSCs治療OA的臨床研究（表4），三篇關(guān)于A(yíng)D-MSCs治療OA的臨床研究（表5）。 表3：關(guān)節內注射擴增的骨髓間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的總結

表4：關(guān)節內注射擴增的臍帶間充質(zhì)干細胞治療膝骨關(guān)節炎的總結

表5：關(guān)節內注射擴增的脂肪來(lái)源間充質(zhì)干細胞在膝骨關(guān)節炎治療中的總結

骨髓是治療OA疾病最常見(jiàn)和最早有效的MSCs來(lái)源。BM-MSCs在臨床上利用干細胞移植技術(shù)修復膝關(guān)節軟骨取得了良好的效果。研究表明，BM-MSC移植比自體軟骨細胞移植或不移植更有效，并發(fā)癥相對較少。最后，雖然BM-MSCs已被廣泛研究并證實(shí)其有效性和安全性，但由于創(chuàng )傷和分化等因素難以獲得足夠數量的原代，BM-MSCs的進(jìn)一步臨床應用受到限制能力受捐贈者年齡影響。

關(guān)節內注射AD-MSCs也用于治療OA。臨床結果表明，關(guān)節內注射MSCs具有顯著(zhù)的劑量反應效應，需要進(jìn)一步的大規模試驗來(lái)證實(shí)大劑量注射的長(cháng)期安全性和臨床優(yōu)勢。然而，比較研究表明，與BM-MSCs相比，AD-MSCs具有較低的軟骨形成潛力、較低的基質(zhì)蛋白生產(chǎn)的軟骨特異性和較低的I型膠原蛋白基因表達率。因此，學(xué)者們應該努力進(jìn)一步優(yōu)化AD-MSCs的軟骨形成潛力.

臨床試驗表明，將人臍帶來(lái)源的間充質(zhì)干細胞注入關(guān)節腔內治療退行性膝骨關(guān)節炎，可顯著(zhù)改善患者的關(guān)節功能和生活質(zhì)量。

2012年1月，韓國食品藥品監督管理局批準Cartisem作為一種安全有效的干細胞藥物（含有UC-MSCs和透明質(zhì)酸鈉）在韓國生產(chǎn)和銷(xiāo)售，用于治療退行性OA和軟骨損傷。自2012年在韓國上市以來(lái)，已治療5000余例患者，有效率達97.67%，治療效果不受患者年齡限制。更重要的是，Cartistem使用同種異體干細胞而非自體干細胞，成為全球首家使用同種異體干細胞生產(chǎn)治療藥物的公司。

2016年，干細胞藥物Maci在美國獲批上市，用于治療膝關(guān)節軟骨損傷……

而在國內，根據國家藥品監督管理局(NMPA)顯示，共有6款針對膝骨關(guān)節炎的間充質(zhì)干細胞新藥獲得臨床批件。這些臨床應用及發(fā)展，標志著(zhù)干細胞療法在骨關(guān)節炎治療領(lǐng)域日趨成熟。

結論

由于止痛藥和消炎藥經(jīng)常引起胃腸道、肝臟、腎臟和心臟問(wèn)題，因此目前的關(guān)節炎治療會(huì )產(chǎn)生許多常見(jiàn)的副作用，這可能對患者造成重大傷害。此外，ACI手術(shù)可能會(huì )導致供體部位出現并發(fā)癥，并且需要在全身麻醉下進(jìn)行兩次手術(shù)。

隨著(zhù)間充質(zhì)干細胞特性、臨床前及臨床應用研究的推進(jìn)，以干細胞療法為基礎的再生醫學(xué)在OA疾病治療中逐漸展現出優(yōu)勢。以前的研究已經(jīng)使用超聲檢測技術(shù)將骨髓、臍帶和脂肪來(lái)源的間充質(zhì)干細胞注射到關(guān)節腔中。

本研究將近三年的臨床前和臨床試驗內容總結如下：盡管許多研究人員最初對間充質(zhì)干細胞療法感到擔憂(yōu)，但一項臨床試驗的系統回顧表明，間充質(zhì)干細胞對于血管內和關(guān)節內注射來(lái)說(shuō)都是相對安全的。值得注意的是，臍帶間充質(zhì)干細胞可作為同種異體干細胞藥物，替代植入部位微環(huán)境中受損的組織，為骨關(guān)節炎治療開(kāi)辟了一條新途徑。

最后，雖然這些初步研究顯示出有希望的治療效果，但它們的長(cháng)期治療效果需要進(jìn)一步研究。此外，還需要更大樣本量和隨機對照的更可靠的研究以獲得更高水平的證據，并全面規范和優(yōu)化間充質(zhì)干細胞療法在骨關(guān)節炎中的應用。相信不久的將來(lái)，間充質(zhì)干細胞將被廣泛應用于骨性關(guān)節炎的治療。