背景

干細胞對再生醫學(xué)有著(zhù)巨大的前景，因為它們可以無(wú)限擴展，產(chǎn)生移植所需的大量分化細胞。干細胞可以來(lái)源于胎兒來(lái)源、胚胎來(lái)源（胚胎干細胞或ESC）或從成人細胞類(lèi)型（誘導多能干細胞或iPSC）重新編程。干細胞的一個(gè)獨特特性是它們能夠針對臨床感興趣的特定細胞類(lèi)型，并且可以在體內成熟為功能性細胞類(lèi)型。

雖然已知胎兒或ESC衍生組織的移植會(huì )引發(fā)宿主免疫原性反應，但使用源自自身iPSC的細胞類(lèi)型的自體移植消除了組織排斥的風(fēng)險并減少了對免疫抑制劑的需求。然而，即使有這些好處，細胞療法伴隨著(zhù)研究人員開(kāi)始克服的重大障礙。

前景可期！干細胞療法成為治療帕金森病的新時(shí)代

在這篇綜述中，我們將討論確保干細胞療法在神經(jīng)退行性疾病（尤其是帕金森?。┲械陌踩?、有效性和臨床實(shí)用性的各個(gè)步驟。

主體

帕金森氏病 (PD) 是由黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失引起的，是細胞替代療法的理想靶點(diǎn)。80年代后期使用胎兒中腦材料進(jìn)行的早期試驗已經(jīng)為一些患者帶來(lái)了長(cháng)期益處，但存在多個(gè)缺點(diǎn)，包括移植胎兒材料的非標準化和質(zhì)量控制，以及一些患者作為移植物引起的運動(dòng)障礙結果。另一方面，ESCs和iPSCs等多能干細胞作為具有吸引力的細胞來(lái)源，因為它們可以無(wú)限期培養并且是無(wú)限的細胞來(lái)源。

近年來(lái)，干細胞技術(shù)和我們對ESC和iPSC發(fā)育潛力的理解不斷加深，目前日本正在對PD患者進(jìn)行iPSC衍生多巴胺能細胞的臨床試驗。在此重點(diǎn)回顧中，我們將首先提供PD細胞療法的歷史方面，然后討論與基于干細胞的細胞移植的安全性和有效性相關(guān)的各種挑戰，以及這些障礙最終是如何克服的。

正文

前景可期！干細胞療法成為治療帕金森病的新時(shí)代

神經(jīng)變性廣泛涉及神經(jīng)系統中神經(jīng)元的進(jìn)行性損失。最近的證據表明，神經(jīng)元甚至在神經(jīng)元死亡之前就開(kāi)始失去其正常功能和形態(tài)，這表明簡(jiǎn)單地防止這些神經(jīng)元死亡不太可能是一種有效的治療方法。因此，除非有保留神經(jīng)元結構和功能的治療策略，否則細胞移植似乎仍然是最有效的方法。然而，在沒(méi)有深入了解疾病的生物學(xué)和病理機制的情況下，細胞替代療法在很大程度上仍然是一種經(jīng)驗性的“試錯”方法。

例如，與同時(shí)影響大腦多個(gè)區域的神經(jīng)退行性疾病相比，細胞移植對于PD可能更成功。在PD中，特定解剖區域（稱(chēng)為黑質(zhì)致密部 (SNpc)）中的多巴胺能神經(jīng)元丟失。沿著(zhù)黑質(zhì)紋狀體通路，SNpc多巴胺能神經(jīng)元支配背側紋狀體，在那里它們釋放神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺。

帕金森病胎兒細胞移植的歷史視角

自1980年代以來(lái)，胎兒中腦組織移植被認為是PD的治療方法。2001年進(jìn)行了第一項比較胎兒腹側中腦組織移植與假手術(shù)對照的雙盲研究，其中接受雙側胎兒細胞注射到殼核的患者與假手術(shù)組相比表現出適度的恢復。60歲以上的老年患者沒(méi)有明顯改善，而在接受胎兒移植物的患者中，一些患者最終出現運動(dòng)障礙和肌張力障礙。這些結論表明，移植的多巴胺能神經(jīng)元保持健康和功能，導致研究中的一些患者長(cháng)期癥狀緩解。盡管一小部分移植神經(jīng)元發(fā)展出路易體，這可能表明宿主對移植物的疾病傳播，但這些患者中的大多數神經(jīng)元在十多年內都是健康且有功能的。

簡(jiǎn)而言之，將胎兒腹側中腦組織移植到 PD 患者的紋狀體中提供了細胞療法可以提供長(cháng)期臨床益處的原理證明。

帕金森病的干細胞替代療法——障礙和解決方案

成功的細胞移植必須是安全的，受者耐受性良好，并且能有效逆轉疾病癥狀。已經(jīng)非常確定的是，紋狀體中多巴胺的丟失是PD的原因。左旋多巴是一種多巴胺前體，已被用于治療PD患者，因為它可以替代丟失的多巴胺。此外，大量動(dòng)物研究表明，移植多巴胺能神經(jīng)元可改善PD動(dòng)物的運動(dòng)癥狀。盡管有足夠的證據支持多巴胺能細胞在臨床上與PD的細胞治療相關(guān)，但仍存在與其安全性和可重復性相關(guān)的方面。下面，我們列出了一些最終被克服的障礙，以便干細胞衍生物可以用于臨床。

障礙1 – 獲得用于移植的正確神經(jīng)細胞類(lèi)型

障礙2 – 消除腫瘤發(fā)生的風(fēng)險

障礙3 – 移植底板祖細胞、完全分化的SNpc多巴胺能神經(jīng)元或中間體？

PD是由SNpc中多巴胺能神經(jīng)元的丟失引起的，從直覺(jué)上講，移植完全分化的SNpc多巴胺能神經(jīng)元來(lái)替換丟失的神經(jīng)元是合乎邏輯的。

障礙4 – 干細胞來(lái)源：自體還是同種異體？胎兒、胚胎干細胞或iPSC衍生？

干細胞的初始來(lái)源是逃避免疫原性反應需要解決的一個(gè)重要問(wèn)題，尤其是在應避免長(cháng)期使用免疫抑制劑的情況下。由于組織排斥的風(fēng)險極低，因此使用自體干細胞（源自人體的干細胞）對于移植來(lái)說(shuō)是完美的。

雖然自體干細胞移植似乎是一個(gè)很好的解決方案，但許多實(shí)際和實(shí)施問(wèn)題阻礙了它成為移植干細胞的最理想來(lái)源。

近年來(lái)，研究結果表明，ESC和iPSC衍生的移植物是移植的理想選擇，原因如下：

1) 來(lái)自ESC和iPSC的移植物產(chǎn)生的星形膠質(zhì)細胞較少；

2) 單細胞RNA-seq完全未檢測到血清素神經(jīng)元，證實(shí)了這些移植物的安全性；

3) 在源自ESC和iPSC的移植物中檢測到血管軟腦膜細胞，但在胎兒中腦衍生的移植物中未檢測到。提示這些腦血管細胞可以通過(guò)促進(jìn)血腦屏障的快速再血管化和重建來(lái)促進(jìn)移植物的存活和成熟。

干細胞移植技術(shù)在帕金森病的臨床研究進(jìn)展

截止2022年12，在美國國立衛生研究院的最大臨床試驗注冊庫clinicaltrials.gov網(wǎng)站上注冊的有關(guān)干細胞治療帕金森的臨床研究項目有28項。

其中在中國有六項臨床試驗，干細胞治療帕金森的臨床試驗醫院分別是：

• 江蘇省蘇州市蘇州大學(xué)第二附屬醫院神經(jīng)內科
• 廣州軍區廣州總醫院
• 河北新療法生物制藥科技有限公司中國
• 上海東方醫院
• 上海東方醫院
• 鄭州大學(xué)第一附屬醫院

在中國干細胞治療帕金森的臨床應用

國內在臍帶間充質(zhì)干細胞移植治療帕金森的臨床研究也已取得了許多可喜的臨床效果，已查詢(xún)到多篇應用臍帶間充質(zhì)干細胞治療帕金森疾病的臨床研究文獻：

廣東省中醫院內六科研究者^[1]為9例PD患者經(jīng)蛛網(wǎng)膜下腔注射hUC-MSCs，治療后第28天患者的UPDRS評分較治療前顯著(zhù)降低，可顯著(zhù)改善患者的運動(dòng)癥狀，提高的生活質(zhì)量，延緩病情發(fā)展；

上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院等機構^[2]對8 例PD患者經(jīng)頸動(dòng)脈移植，1 個(gè)月后8 例患者UPDRS 評分顯著(zhù)降低，運動(dòng)癥狀明顯改善；

解放軍第303醫院神經(jīng)內科研究者^[3]對38 例PD患者進(jìn)行鞘內注射hUC-MSCs，1個(gè)月后所有患者運動(dòng)癥狀得到不同程度緩解，隨訪(fǎng)期間未出現過(guò)敏反應或移植物抗宿主??；

中國醫科大學(xué)四平醫院等機構研究者^[4]通過(guò)頸動(dòng)脈移植途徑將hUC-MSCs植入10 例帕金森病患者體內，發(fā)現患者移植前后UPDRS評分顯著(zhù)降低，患者行走姿勢、震顫程度，自主運動(dòng)及坐、起運動(dòng)能力得到提高，hUC-MSCs治療能夠有效控制帕金森病的發(fā)病進(jìn)程，改善受損的腦組織功能，提高患者生活質(zhì)量；

新鄉醫學(xué)院第三附屬醫院神經(jīng)內二科等機構研究者^[5]對15例帕金森患者采用頸動(dòng)脈穿刺移植hUC-MSCs治療，移植后1 個(gè)月患者UPDRS 分值明顯降低，震顫、強直等癥狀改善明顯，提示hUC-MSCs治療可以明顯改善患者神經(jīng)功能；

蘭州軍區蘭州總醫院干細胞治療中心^[6]收治19例PD患者，給予鞘內注射UC-MS治療，治療后患者無(wú)明顯不良反應,治療安全性良好，觀(guān)察治療后3個(gè)月多數患者癥狀改善, 尤其是肌張力增高引起癥狀改善明顯，如強直、姿勢、步態(tài)、震顫、面容方面。

2022年4月28日，國家藥審中心正式公布受理了武漢睿健醫藥科技有限公司（簡(jiǎn)稱(chēng)“睿健醫藥”）自主研發(fā)的帕金森管線(xiàn)人源多巴胺能前體細胞注射液NouvNeu001的IND申請。

結論

臨床前研究表明，干細胞療法治療帕金森病等神經(jīng)退行性疾病方面具有巨大潛力。研究人員將進(jìn)一步進(jìn)行大樣本多中心隨機對照試驗進(jìn)一步驗證療效及相關(guān)影響因素，長(cháng)期隨訪(fǎng)進(jìn)一步評估神經(jīng)干細胞移植治療帕金森病的有效性和安全性，制定綜合方案、探索移植最佳細胞數量、移植次數、療程等，進(jìn)一步進(jìn)行高效誘導分化，開(kāi)展多巴胺能神經(jīng)元臨床應用研究。

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