概述：脊髓損傷 (SCI) 是一種使人衰弱的災難性病癥，會(huì )導致感覺(jué)運動(dòng)障礙、癱瘓和高死亡率。它包括初次身體傷害和二次傷害。盡管對SCI治療進(jìn)行了大量研究，但由于其復雜的病理生理學(xué)和有限的神經(jīng)元再生能力，它仍然是無(wú)法治愈的損傷之一。近年來(lái)，干細胞療法已成為SCI治療的一種有前途且令人興奮的策略。

本綜述收集了2000年至2022年發(fā)表在PubMed、Google Scholar、Science Direct和Scopus上的文章，關(guān)鍵詞包括脊髓損傷、干細胞治療、神經(jīng)保護、神經(jīng)再生、神經(jīng)營(yíng)養因子、抗炎細胞因子和神經(jīng)元。細胞死亡。對全文可用且符合納入標準的文章進(jìn)行了審查。根據納入標準，對30篇文章進(jìn)行了分析。

干細胞療法可以促進(jìn)受損脊髓的神經(jīng)可塑性和神經(jīng)再生。移植細胞可以在SCI后重建神經(jīng)并創(chuàng )建新的回路。干細胞移植還可以替代丟失的少突膠質(zhì)細胞，從而促進(jìn)軸突髓鞘再生。移植的干細胞分泌多種神經(jīng)營(yíng)養因子和抗炎細胞因子，減少繼發(fā)性損傷和神經(jīng)細胞死亡，從而抑制SCI后膠質(zhì)疤痕的形成。干細胞還具有抗氧化、抗炎、免疫調節和抗凋亡作用。移植干細胞可以阻斷小膠質(zhì)細胞活化和星形膠質(zhì)細胞反應性并增強血管重建。

從不同組織中分離出的干細胞可能是治療受損脊髓的有希望的候選者和有吸引力的選擇。盡管動(dòng)物研究取得了顯著(zhù)進(jìn)展，但細胞移植對SCI的臨床療效和充分性仍然有限且值得懷疑。在轉化為臨床時(shí)必須考慮許多基本挑戰。希望新方法的發(fā)明以及干細胞的抗炎、抗凋亡、抗氧化、神經(jīng)修復等特性能夠有效改善SCI患者的感覺(jué)運動(dòng)功能。

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背景

脊髓損傷 (SCI) 是一種使人衰弱的災難性病癥，會(huì )導致感覺(jué)運動(dòng)障礙、癱瘓和高死亡率。它包括初次身體傷害和二次傷害。初次損傷由機械創(chuàng )傷、組織壞死以及脊髓神經(jīng)元和血管損傷決定，而繼發(fā)性損傷涉及炎癥反應、氧化應激、谷氨酸介導的興奮性毒性、水腫，以及最后的神經(jīng)膠質(zhì)疤痕形成。

盡管對SCI治療進(jìn)行了大量研究，但由于其復雜的病理生理學(xué)和有限的神經(jīng)元再生能力，它仍然是無(wú)法治愈的損傷之一。近年來(lái)，干細胞療法已成為SCI治療的一種有前途且令人興奮的策略。不同來(lái)源的干細胞可用于 SCI，例如間充質(zhì)干細胞 (MSC)、胚胎干細胞 (ESC)、神經(jīng)干細胞 (NSC) 和誘導多能干細胞 (iPSC)。

移植細胞可以通過(guò)替換受損或死亡的細胞以及蛋白質(zhì)和肽的分泌能力來(lái)改善神經(jīng)功能。移植干細胞分泌多種神經(jīng)營(yíng)養因子和抗炎細胞因子，減少繼發(fā)性損傷和神經(jīng)細胞死亡，從而抑制SCI后膠質(zhì)疤痕的形成。鑒于SCI的重要性，本研究旨在探討干細胞治療對這種災難性病癥后功能恢復的影響，重點(diǎn)關(guān)注其保護機制。

證據獲取

本研究回顧了干細胞治療脊髓損傷的方法。使用脊髓損傷、干細胞治療、神經(jīng)保護、神經(jīng)再生、神經(jīng)營(yíng)養因子、抗炎細胞因子和神經(jīng)細胞死亡等關(guān)鍵詞從PubMed、Google Scholar、Science Direct 和Scopus國際數據庫中檢索文章2000 年至2022年。在這項綜述研究中，文章根據資格標準被接受。納入標準包括相關(guān)關(guān)鍵詞的研究和全文文章。排除標準包括與研究主題無(wú)關(guān)且無(wú)法獲取全文的文章。查閱全文后，篩選出30篇文章進(jìn)行分析，提取結果。

結果

干細胞和主要類(lèi)型

干細胞是未分化的細胞，可以無(wú)限增殖（自我更新能力）并分化成各種細胞類(lèi)型（潛能能力）。根據來(lái)源，干細胞有多種類(lèi)型：胚胎干細胞 (ESC)、胎兒和成人干細胞以及誘導多能干細胞 (iPSC)。

胚胎干細胞（ESC）源自早期胚胎。這些細胞具有多能性，可以產(chǎn)生任何體細胞類(lèi)型。

成體干細胞是多能的或單能的。多能干細胞可以分化成多種特定的細胞類(lèi)型。間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞是這種細胞類(lèi)型的例子。然而，單能干細胞，例如肌肉干細胞，只能產(chǎn)生一種細胞類(lèi)型。間充質(zhì)干細胞（MSC 或間充質(zhì)基質(zhì)細胞）是能夠分化為軟骨細胞、成骨細胞、脂肪細胞和肌細胞的多能細胞。間充質(zhì)干細胞可以從骨髓和其他來(lái)源分離，例如臍帶血、沃頓膠和脂肪組織。神經(jīng)干細胞 (NSC) 可分化為神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞。

誘導多能干細胞（iPSC）是源自非胚胎體細胞的多能細胞。分化的細胞已轉回胚胎狀態(tài)。

脊髓損傷后干細胞移植的最佳時(shí)機

自由基形成和炎癥反應對SCI后的繼發(fā)性級聯(lián)損傷有顯著(zhù)影響。它在機械創(chuàng )傷后立即發(fā)生。在SCI的慢性期，神經(jīng)膠質(zhì)疤痕形成為組織再生的物理和化學(xué)屏障。脊髓微環(huán)境的這些變化會(huì )降低移植細胞的存活率并影響干細胞分化。因此，必須考慮改變炎癥反應、氧化應激和抑制膠質(zhì)疤痕形成，以通過(guò)干細胞移植實(shí)現感覺(jué)運動(dòng)功能的最大恢復。動(dòng)物研究表明，與急性期或慢性期相比，SCI的亞急性期可能是干細胞移植的最佳時(shí)機。與急性期相比，亞急性期的毒性介質(zhì)和炎癥細胞因子減弱。然而，臨床試驗中尚不清楚哪個(gè)階段的細胞移植能帶來(lái)更好的結果。

干細胞治療脊髓損傷的主要目標及其神經(jīng)保護機制

干細胞療法作為一種再生醫學(xué)可以促進(jìn)受損脊髓的神經(jīng)可塑性和神經(jīng)再生。移植細胞可以在SCI后重建神經(jīng)并創(chuàng )建新的回路。干細胞移植還可以替代丟失的少突膠質(zhì)細胞，從而促進(jìn)脫髓鞘軸突的髓鞘再生過(guò)程。它們可以分泌NGF、BDNF、GDNF和VEGF等營(yíng)養因子。神經(jīng)系統中的這些蛋白質(zhì)可以促進(jìn)軸突保護和神經(jīng)可塑性，并調節神經(jīng)元存活和再生。

研究表明，移植細胞可以通過(guò)蛋白質(zhì)和肽分泌來(lái)抑制SCI后的繼發(fā)事件。干細胞還具有抗氧化、抗炎、免疫調節和抗凋亡作用。據報道，移植的干細胞可以阻斷小膠質(zhì)細胞活化和星形膠質(zhì)細胞反應性并增強血管化。因此，從不同組織中分離出的干細胞可能是治療受損脊髓的有希望的候選者和有吸引力的選擇。

脊髓損傷的干細胞治療和再生醫學(xué)

近十年來(lái)，科學(xué)家和研究人員強烈注意到干細胞療法是改善受損脊髓的一種新的、有吸引力的治療選擇。繼發(fā)事件的神經(jīng)保護和神經(jīng)再生是SCI干細胞治療的主要目標。

研究表明，人類(lèi)皮膚來(lái)源的間充質(zhì)基質(zhì)細胞可以通過(guò)抑制免疫反應來(lái)修復受損組織并引發(fā)神經(jīng)元保護。這些細胞改善了SCI后急性期的運動(dòng)功能。脂肪組織來(lái)源的間充質(zhì)干細胞也被證明可以通過(guò)替代丟失的少突膠質(zhì)細胞并形成狗的神經(jīng)可塑性來(lái)治療SCI。潛在的機制可能與減輕繼發(fā)性損傷的分子的分泌有關(guān)，包括抗炎細胞因子和神經(jīng)營(yíng)養因子。

一項研究報道，少突膠質(zhì)細胞神經(jīng)祖細胞可以通過(guò)促進(jìn)SCI后軸突髓鞘再生和組織保護來(lái)改善運動(dòng)功能。此外，還對源自不同組織類(lèi)型（臍帶和骨髓）的MSC進(jìn)行了測試，以緩解SCI后的神經(jīng)性疼痛。兩個(gè)治療組在功能恢復和疼痛緩解方面沒(méi)有顯著(zhù)差異。兩個(gè)移植組均顯示出運動(dòng)恢復。

干細胞療法與其他療法的結合

由于SCI的病理生理學(xué)復雜且多方面，聯(lián)合治療似乎會(huì )有更好的效果。研究表明，人類(lèi)脂肪干細胞移植聯(lián)合軟骨素酶ABC對于運動(dòng)功能的改善比單一療法更有效。這些干細胞可以分泌神經(jīng)營(yíng)養因子和血管生成生長(cháng)因子，如 NGF、BDNF、GDNF 和 VEGF，而軟骨素酶 ABC (ChABC) 作為一種細菌酶，可以洗掉硫酸軟骨素蛋白聚糖 (CSPG) 中的糖胺聚糖 (GAG) 鏈。

另一項研究表明，在損傷部位應用封裝在生物聚合物基質(zhì)中的干細胞可以改善組織損傷和行為功能。生物聚合物基質(zhì)作為干細胞輸送系統可以提高嵌入其中的干細胞的存活率。研究人員發(fā)現，這種新穎的治療方法可以通過(guò)抗炎和抗氧化機制減輕繼發(fā)性損傷，并為神經(jīng)再生創(chuàng )造平衡的微環(huán)境?？寡鬃饔每赡芘c抑制星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞以及促進(jìn)M2巨噬細胞數量有關(guān)。

在一項研究中，引入了一種細胞移植新技術(shù)。這項研究表明，球狀細胞培養和BDNF轉染的聯(lián)合應用可能通過(guò)增加細胞因子和營(yíng)養因子的分泌來(lái)增加干細胞的治療效果。在SCI實(shí)驗模型中，應用新的治療方法為神經(jīng)前體細胞（NPC，包括神經(jīng)干細胞和祖細胞）的移植提供更合適的微環(huán)境。這項研究將自組裝肽（SAP）作為一種有效的生物材料注射到受傷的組織中，可以在細胞移植前改善創(chuàng )傷后的微環(huán)境。這種細胞支架可以促進(jìn)NPCs的存活和分化并減少神經(jīng)膠質(zhì)疤痕的形成。此類(lèi)研究可能有助于確定新的有效的 SCI 治療策略。

關(guān)于干細胞移植聯(lián)合其他治療SCI的療效的許多其他報告已經(jīng)發(fā)表。

例如，在一項研究中，Requejo-Aguilar等人表明聚合物-姜黃素綴合物和室管膜祖細胞/干細胞（epSPC）的聯(lián)合治療通過(guò)神經(jīng)保護和神經(jīng)再生促進(jìn)功能恢復。姜黃素是姜黃中的天然生物活性成分，具有抗炎、抗氧化和抗細胞凋亡作用。共軛聚合物形式的姜黃素具有改善的生物利用度并且是合適的干細胞遞送系統。這種治療方法可能是SCI臨床試驗中的一種新的治療選擇。

雪旺細胞移植前應用17β-雌二醇（E2）可提高SCI后移植干細胞的存活率和療效。這項研究表明，聯(lián)合療法通過(guò)增加神經(jīng)元存活率和減少小膠質(zhì)細胞增生和星形膠質(zhì)細胞增生來(lái)促進(jìn)髓鞘形成、神經(jīng)再生和功能恢復。干細胞聯(lián)合移植治療SCI的效果也得到了評價(jià)。

干細胞移植和基因治療的結合也被用來(lái)優(yōu)化SCI治療。骨髓干細胞分化為神經(jīng)樣細胞，并用GDNF（膠質(zhì)細胞系源性神經(jīng)營(yíng)養因子）基因進(jìn)行基因修飾。這種治療策略可以被認為是未來(lái)的治療選擇之一。

在一項臨床試驗中，Yoon等人研究發(fā)現，自體人骨髓細胞（BMC）移植聯(lián)合粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）給藥改善了美國脊柱損傷協(xié)會(huì )（ASIA）感覺(jué)和運動(dòng)功能神經(jīng)學(xué)檢查中的損傷量表。這種聯(lián)合療法促進(jìn)了SCI急性期和亞急性期的功能恢復，但不能促進(jìn)慢性期的功能恢復。治療后未觀(guān)察到嚴重不良事件，包括出血、感染、囊腫和腫瘤形成。

在另一項人體研究中，研究人員調查了臍帶血來(lái)源的單核細胞（UCB-MNC）或間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSC）移植聯(lián)合鋰治療慢性完全性SCI患者的情況。鋰可以刺激間充質(zhì)干細胞分泌營(yíng)養因子。結果顯示5名患者的 AIS等級有所改善。

最近，一項針對11名完全性SCI（A級）患者的臨床試驗表明，在脊髓損傷亞急性期使用人自體雪旺細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞聯(lián)合治療可以促進(jìn)感覺(jué)和神經(jīng)功能，且無(wú)嚴重副作用效果。

干細胞治療的主要問(wèn)題

關(guān)于干細胞治療仍然存在一些關(guān)鍵問(wèn)題，解決如下：

• -倫理問(wèn)題，特別是胚胎干細胞（ESC）和神經(jīng)干細胞（NSC）的生成和移植
• -干細胞開(kāi)發(fā)和移植的安全性和技術(shù)挑戰
• -與同種異體干細胞移植相關(guān)的免疫問(wèn)題和免疫排斥
• -致瘤性和畸胎瘤形成的風(fēng)險，特別是胚胎干細胞 (ESC) 和誘導多能干細胞 (iPSC)

許多臨床前研究需要解決這些問(wèn)題以促進(jìn)臨床轉化。

最后，有必要指出的是，盡管動(dòng)物研究取得了顯著(zhù)進(jìn)展，但細胞移植治療SCI的臨床療效和充分性仍然有限且值得懷疑。干細胞療法的臨床轉化存在許多重大挑戰。

臨床轉化時(shí)必須注意以下事項：實(shí)驗模型的有效性和充分性、移植時(shí)間（SCI的急性、亞急性或慢性期）、干細胞輸送系統（例如，接種干細胞的支架）、開(kāi)發(fā)合適的生物材料在醫學(xué)上的應用、SCI聯(lián)合治療方法的使用以及受損脊髓的結構和功能評估、干細胞的基因操作以及移植細胞的嚴重副作用。

使用安全和標準的干細胞生產(chǎn)程序，在大型和更相關(guān)的臨床前研究動(dòng)物模型（例如狗和非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物）中進(jìn)行細胞移植研究，以及多中心、隨機、對照臨床試驗是轉化為臨床時(shí)必須考慮的其他關(guān)鍵挑戰。

結論

盡管干細胞對脊髓損傷治療進(jìn)行了大量研究，但由于其復雜的病理生理學(xué)和有限的神經(jīng)元再生能力，它仍然是不治之癥之一。

近年來(lái)，干細胞治療已成為治療SCI的一種有前景的策略。移植細胞可以通過(guò)替換受損或死亡的細胞、細胞因子（例如抗炎細胞因子）的分泌效力以及減少繼發(fā)性損傷和神經(jīng)膠質(zhì)疤痕形成的許多神經(jīng)營(yíng)養因子來(lái)改善神經(jīng)功能。盡管動(dòng)物研究取得了顯著(zhù)進(jìn)展，但細胞移植對SCI的臨床療效和充分性仍然有限且值得懷疑。在轉化為臨床時(shí)必須考慮許多基本挑戰。

參考資料：脊髓損傷后功能恢復的干細胞療法：機制、挑戰和應用。安米爾健康科學(xué)研究所。2022；20(3)：e131013。?https://doi.org/10.5812/amh-131013。

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