嵌合抗原受體T細胞 (CAR-T細胞) 可在大量復發(fā)/難治性淋巴瘤患者中誘導長(cháng)期緩解。然而，人們對CAR-T細胞治療后患者的生活知之甚少。

近日，法國雷恩大學(xué)醫院血液科在醫學(xué)期刊雜志《HemaSphere》刊發(fā)了一篇《CAR-T細胞療法后的緩解：淋巴瘤患者能否恢復正常生活？》期刊綜述。

CAR-T細胞治療后：淋巴瘤患者能否恢復正常生活？來(lái)看研究結果

該綜述前瞻性地評估了緩解期淋巴瘤患者、白細胞分離術(shù)前、CAR-T細胞輸注前以及之后3、6和12個(gè)月的多維恢復情況。多項臨床研究結果表明在CAR-T細胞治療12個(gè)月后，22名可評估患者中有81.8%對日常生活感到滿(mǎn)意。近一半患者的身體活動(dòng)、職業(yè)、性和整體幸福感已恢復到診斷前的水平。我們發(fā)現CAR-T細胞療法后患者的HRQoL有所改善，包括焦慮、抑郁、性滿(mǎn)足感和總體幸福感。

簡(jiǎn)介

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）療法徹底改變了對復發(fā)和難治性（R/R）淋巴瘤（如大B細胞淋巴瘤（LBCL）、套細胞淋巴瘤（MCL）和濾泡淋巴瘤（FL））的治療。CAR-T細胞療法誘導的長(cháng)期緩解提出了一個(gè)問(wèn)題，即患者在接受這種治療后是否有可能恢復 “正常生活”。

在CAR-T細胞療法的臨床試驗中，健康相關(guān)生活質(zhì)量 (HRQoL) 通常作為次要終點(diǎn)進(jìn)行評估。在JULIET研究中，在接受至少兩線(xiàn)全身療法后接受tisagenlecleucel (tisa-cel) 治療的LBCL患者在HRQoL的大多數方面均表現出臨床上顯著(zhù)的改善。在TRANSCEND試驗中，lisocabtagene maraleucel (liso-cel) 輸注改善了R/R LBCL患者的整體HRQoL，并且與基線(xiàn)相比的變化在第二個(gè)月具有臨床意義。

但是，參加臨床試驗的患者可能不能代表在現實(shí)世界中接受治療的患者。只有兩項現實(shí)世界研究評估了CAR-T細胞輸注后數月的整體HRQoL。他們報告HRQoL在前2周內最初下降，隨后在3個(gè)月內恢復到基線(xiàn)。然而，第一項研究發(fā)現隨著(zhù)時(shí)間的推移并沒(méi)有臨床上顯著(zhù)的改善。第二項研究顯示3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)病情有所改善，但研究對象為無(wú)反應者，他們并不代表緩解期患者。兩項研究均涉及患有多發(fā)性骨髓瘤和急性白血病的異質(zhì)性患者群體。最后，他們?yōu)槠?個(gè)月的有限隨訪(fǎng)無(wú)法估計恢復日常生活的情況。

在這里，我們對現實(shí)世界中接受CAR-T細胞治療的淋巴瘤患者進(jìn)行了一項前瞻性研究，以評估CAR-T細胞治療后第一年緩解患者的多維恢復情況（身體、心理、社會(huì )和職業(yè)）。

方法

研究設計和數據收集：CARAMA是一項雙中心前瞻性研究，在法國雷恩大學(xué)醫院和圖盧茲大學(xué)醫院進(jìn)行。符合條件的患者必須年滿(mǎn)18周歲，能夠提供知情同意書(shū)，并患有符合CAR-T細胞療法治療條件的淋巴瘤?；颊咴诮邮馨准毎宄g(shù)前即被納入治療。過(guò)渡性化療由主治醫生決定。

疾病特征由電子病歷收集，社會(huì )和人口統計學(xué)數據由患者自行報告。所有可分析的患者都被要求填寫(xiě)每份問(wèn)卷，問(wèn)卷由血液科的專(zhuān)職護士負責收集。在白細胞清除術(shù)前、CAR-T細胞輸注前以及之后的3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月收集臨床數據和自填問(wèn)卷?；颊唠S訪(fǎng)至第12個(gè)月研究結束或疾病進(jìn)展/復發(fā)或死亡。

長(cháng)期隨訪(fǎng)數據是通過(guò)電話(huà)采訪(fǎng)獲得的，這些患者在12個(gè)月后仍處于緩解狀態(tài)，并且仍在接受研究人員的監測，直到24個(gè)月。這些結構化訪(fǎng)談涵蓋了職業(yè)活動(dòng)、社交生活、身體活動(dòng)、性生活和總體幸福感。

評估方法：采用經(jīng)過(guò)驗證的工具來(lái)測量淋巴瘤相關(guān)和整體健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQoL；癌癥治療功能評估-淋巴瘤[FACT-Lym]和EQ-5D-5L）、認知癥狀（FACT-認知）、疲勞（FACIT-疲勞分量表）、心理狀態(tài)（醫院焦慮和抑郁量表、創(chuàng )傷后核對表量表）以及性能力（人際關(guān)系和性能力量表）。

結果

基線(xiàn)時(shí)患者樣本特征：從2020年3月到2022年8月，共有59名患者被納入研究。CAR-T細胞輸注后的中位隨訪(fǎng)時(shí)間為11個(gè)月。問(wèn)卷完成情況詳情見(jiàn)圖1。

對患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，直至死亡、疾病進(jìn)展或研究結束。如果至少可以計算出一個(gè)分數，則認為問(wèn)卷已完成。ED-5Q-DL，5級EuroQol 5 維 5 級；EPCL，創(chuàng )傷后應激檢查表；FACIT-F，慢性病治療功能評估-疲勞分量表 (FACIT-F) 問(wèn)卷；FACT-Cog，癌癥治療功能評估-認知；FACT-Lym，癌癥治療功能評估-淋巴瘤；HADS，醫院焦慮和抑郁量表；PRO，患者報告結果；RSS，關(guān)系和性量表問(wèn)卷。

研究期間，19名患者（32.2%）病情進(jìn)展，4名患者（6.8%）死亡。研究結束時(shí)，2名（3.4%）和11名（18.4%）患者的最終隨訪(fǎng)日期分別為3個(gè)月和6個(gè)月，剩下23名患者（39%）在第12個(gè)月可評估。

患者特征：中位年齡為63歲（范圍：19–78歲）。其中男性28人（47.5%），女性31人（52.5%）。大多數患者之前接受過(guò)兩種治療（N=39，66%）。主要診斷為L(cháng)BCL（N=44，73.6%）、FL（N=8，13.6%）和MCL（N?=5，8.5%）。

生活質(zhì)量

我們發(fā)現，隨著(zhù)時(shí)間的推移，與淋巴瘤相關(guān)的HRQoL有所改善。FACT-LymTS顯示，在CAR-T細胞輸注后3、6和12個(gè)月，HRQoL有臨床相關(guān)改善，3、6和12個(gè)月時(shí)與基線(xiàn)的平均變化分別為10.94分、12.16分和11.72分。FACT-G顯示，6個(gè)月時(shí)與基線(xiàn)相比有顯著(zhù)改善，原始評分在3個(gè)月時(shí)達到一般人群的正常值。

癌癥治療功能評估 (FACT)-淋巴瘤總評分 (A、B)、FACT-General (C、D) 和EQ-5D視覺(jué)模擬量表 (E、F) 隨時(shí)間推移的平均評分以及相對于基線(xiàn)的平均變化（帶標準誤差）。白細胞分離術(shù)前、CAR-T輸注前以及輸注后3、6和12個(gè)月。

EQ-5D-5LVAS顯示輸注后3至12個(gè)月之間有臨床相關(guān)和統計學(xué)顯著(zhù)改善（圖2）。EQ-5DVAS的平均評分隨著(zhù)時(shí)間的推移而增加，到第3個(gè)月達到普通人群的參考水平。在幾乎所有方面，抱怨嚴重問(wèn)題或無(wú)能為力的患者比例都有所下降。納入時(shí)，48名患者（69.1%）感到疼痛。輸注后6個(gè)月和12個(gè)月，大約一半的患者仍出現輕度至重度疼痛（分別為50%和55.6%）。值得注意的是，在6個(gè)月和12個(gè)月感到疼痛的患者通常在基線(xiàn)時(shí)就已經(jīng)感到疼痛（分別為84.6%和 88.9%）。

認知和疲勞

FACT-Cog TS未隨時(shí)間推移顯示任何臨床相關(guān)變化（圖3）。根據ICANS的發(fā)生情況，未觀(guān)察到任何變化。然而，在6名（19.4%）、3名（13.6%）和5名（33.3%）患者的FACT-Cog TS分別在3、6和12個(gè)月時(shí)與基線(xiàn)相比顯著(zhù)下降。平均原始分數與一般人群的正常值相似，但在12個(gè)月時(shí)略有下降。

癌癥治療功能評估 (FACT)-疲勞分量表 (A、B) 和FACT-認知總分 (C、D) 隨時(shí)間推移的平均評分以及相對于基線(xiàn)的平均變化（含標準誤差）。白細胞分離術(shù)前、嵌合抗原受體T細胞輸注前以及輸注后3、6和12個(gè)月。

FACIT-F量表顯示，3個(gè)月和6個(gè)月時(shí)癌癥相關(guān)疲勞有臨床相關(guān)改善，但12個(gè)月時(shí)沒(méi)有改善。輸注后6個(gè)月內平均原始分數增加，然后趨于下降，并且在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)都低于一般人群的參考水平。6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)，分別有21.4%和35.3%的患者報告有中度至重度疲勞。

心理狀態(tài)

基線(xiàn)時(shí)，43.1%的患者表現出中度或重度焦慮障礙（即得分≥8），由HADS問(wèn)卷測量（圖4）。

(A) 根據 HADS 分量表，患有焦慮癥或抑郁癥的患者比例和 (B) HAD分量表與基線(xiàn)的平均變化（含標準誤差）。白細胞分離術(shù)前、嵌合抗原受體T細胞輸注前以及輸注后3、6和12個(gè)月。

這一比例始終高于一般人群（3個(gè)月時(shí)最低為23%）。焦慮評分顯示焦慮癥狀在6至12個(gè)月內有臨床相關(guān)的改善，到3個(gè)月時(shí)具有統計學(xué)意義。7名在6個(gè)月和12個(gè)月時(shí)仍保持中度或重度焦慮的患者往往更年輕，而非焦慮患者為63歲，其中85.7%的人在基線(xiàn)時(shí)患有焦慮癥。具有中度或重度抑郁癥狀（即得分≥8）的患者數量隨著(zhù)時(shí)間的推移從基線(xiàn)時(shí)的24.4%下降到12個(gè)月時(shí)的13%，3個(gè)月時(shí)的比例低于一般人群。然而，抑郁評分隨時(shí)間的改變與臨床無(wú)關(guān)。

6個(gè)月時(shí)，26%的患者PCLS評分≥34（表明需要醫療護理），而21.3%的患者符合PTSD的診斷標準（即PCLS評分>44）。

6個(gè)月時(shí)，基線(xiàn)時(shí)出現焦慮或PTSD癥狀的患者FACT-LymTS較基線(xiàn)改善程度較低（圖5）。年齡、性別和既往治療次數與HRQoL較基線(xiàn)改善程度無(wú)差異。

根據入組時(shí)是否存在焦慮癥狀、性別、年齡、3個(gè)月時(shí)是否存在血細胞減少癥、6個(gè)月時(shí)是否存在疼痛以及6個(gè)月時(shí)是否存在創(chuàng )傷后應激障礙，6個(gè)月時(shí)FACT-Lym TS (帶SD) 相對于基線(xiàn)的平均變化。

性健康

RSS表明，6個(gè)月后，性欲、達到性高潮的能力、擁抱和親吻的頻率、對性活動(dòng)頻率的滿(mǎn)意度以及性活動(dòng)頻率等方面的性結果有所改善。12個(gè)月后，68.2%的可評估患者（N=22）表示對自己的性生活感到滿(mǎn)意。此外，77.3%的患者表示CAR-T細胞療法對他們的性生活產(chǎn)生了穩定或積極的影響，59%的患者表示與淋巴瘤診斷前相似或更好。只有6.8%的患者與醫療保健提供者談?wù)撨^(guò)他們的性生活。

職業(yè)、社交和身體康復

經(jīng)過(guò)中位隨訪(fǎng)期19個(gè)月后，22名患者（37.3%）在至少12個(gè)月后仍處于緩解狀態(tài)。

不到一半的患者在確診淋巴瘤時(shí)有職業(yè)活動(dòng)。對于12個(gè)月后獲得緩解的患者（圖6），在10名處于工作年齡（即注射CAR-T細胞時(shí)年齡小于62歲）的患者中，一半已重返工作崗位（N=5），其中3人為全職患者。總體而言，20.8%的62歲以下注射CAR-T細胞患者在注射CAR-T細胞后恢復了職業(yè)活動(dòng)。所有患者都對目前的職業(yè)活動(dòng)感到滿(mǎn)意。

無(wú)法恢復工作的主要原因是疲勞：大約60%的患者將其作為繼續休病假的理由，而一名患者仍然遭受與初始疾病相關(guān)的劇烈疼痛。

(A) 恢復身體活動(dòng) ( N ?= 21)、社交活動(dòng) ( N ?= 8) 和職業(yè)活動(dòng) ( N=10) 的患者比例。(B) 認為身體活動(dòng) ( N = 21)、社交活動(dòng) ( N = 3)、職業(yè)活動(dòng) ( N = 5)、性生活 ( N=22) 和總體幸福感 ( N = 22) 恢復正常（穩定?或比淋巴瘤診斷前更好?）的?患者比例?。隨訪(fǎng)?時(shí)對目前的身體、社交和職業(yè)活動(dòng)、性生活和總體幸福感相當滿(mǎn)意或非常滿(mǎn)意的患者比例。

在接受長(cháng)期監測的22名患者中，除一名患者外，其余患者在初次診斷前均進(jìn)行過(guò)體育鍛煉。在之前進(jìn)行過(guò)體育鍛煉的患者中，所有患者在接受CAR-T細胞治療后都恢復了體育鍛煉，盡管強度較低：34.6%的患者在診斷淋巴瘤前每周進(jìn)行體育鍛煉的時(shí)間超過(guò)6小時(shí)，而所有患者在接受CAR-T細胞治療后每周進(jìn)行體育鍛煉的時(shí)間均不足6小時(shí)。

總體而言，66%的患者感覺(jué)身體狀況不如初次診斷前，但大多數患者 (76%) 報告稱(chēng)身體狀況與CAR-T治療前相比保持穩定或有所改善。在診斷淋巴瘤前進(jìn)行過(guò)社交活動(dòng)（即休閑或社區活動(dòng)）的患者中（35.3%），37.5%在接受CAR-T細胞治療后恢復了活動(dòng)。

大多數患者 (77.3%) 報告稱(chēng)，與接受CAR-T細胞治療之前相比，他們的整體健康狀況有所改善?？傮w而言，81.8%的患者對他們的整體健康狀況感到滿(mǎn)意，54.5%的患者認為他們的日常生活方式已恢復到接近淋巴瘤診斷之前的水平。

討論

在此，我們旨在對接受CAR-T細胞療法后獲得緩解的淋巴瘤患者的HRQoL恢復情況進(jìn)行全面評估。據我們所知，這是第一項以多維度（身體、心理、社交、性和職業(yè)）評估患者恢復情況并進(jìn)行如此長(cháng)期隨訪(fǎng)的研究。我們的目標人群包括來(lái)自各種社會(huì )和人口統計類(lèi)別的未經(jīng)選擇的患者。

使用經(jīng)過(guò)充分驗證和指定的問(wèn)卷對PRO進(jìn)行前瞻性評估，然后與一般人群規范進(jìn)行比較。

比較結果發(fā)現在緩解12個(gè)月后，我們還調查了身體、職業(yè)、性和一般生活狀況。在3、6和12個(gè)月時(shí)，分別有53、35和23名患者可評估。淋巴瘤相關(guān)HRQoL的改善在 3、6 和12個(gè)月時(shí)具有臨床意義，相對于基線(xiàn)的平均變化分別為10.9、12.2和 11.72。整體HRQoL、疲勞和焦慮的改善具有臨床意義，但20%–40%的患者隨著(zhù)時(shí)間的推移會(huì )出現持續的疲勞、心理困擾和認知問(wèn)題。在CAR-T細胞治療12個(gè)月后，22名可評估患者中有81.8%對日常生活感到滿(mǎn)意。

我們的研究為CAR-T細胞治療后患者的康復和幸福感帶來(lái)了新的見(jiàn)解。

• 首先，據我們所知，這是第一項使用特定問(wèn)卷（如FACT-Cog和FACIT-F）前瞻性評估心理困擾、PCI和疲勞的研究，與其他研究中使用的非特定EORTC問(wèn)卷相比，該問(wèn)卷的評估更加精確。

• 其次，評估是長(cháng)期進(jìn)行的（最長(cháng)12個(gè)月），這在以前的現實(shí)生活中的研究中從未進(jìn)行過(guò)。

• 第三，將HRQoL問(wèn)卷與一般人群進(jìn)行比較，這使我們能夠評估各種參數是否恢復到“正?！睜顟B(tài)。第四，我們首次使用特定問(wèn)卷 (RSS) 評估了 CAR-T 細胞治療后的性行為。

• 最后，我們的研究是第一項評估CAR-T細胞治療1年后身體、社交和職業(yè)恢復的研究。事實(shí)上，評估患者在CAR-T細胞治療后是否可以恢復職業(yè)生涯非常重要，因為其中44%的人年齡在60歲以下。

總之，我們發(fā)現CAR-T細胞療法改善了獲得緩解的淋巴瘤患者的整體生活質(zhì)量，使大約一半的患者恢復了日常生活。然而，一些患者經(jīng)歷了長(cháng)期的后遺癥，并不是所有患者都能恢復“正?！被颉傲钊藵M(mǎn)意”的生活。一些癥狀可能會(huì )持續存在，例如疲勞、焦慮、抑郁、疼痛和性健康惡化。如果不進(jìn)行專(zhuān)門(mén)調查，許多這些癥狀可能被漏診。

醫生應該意識到這些潛在癥狀，以便有效地管理它們，并改善患者在CAR-T細胞療法后的健康狀況。需要進(jìn)一步研究以確定與CAR-T細胞療法后患者康復相關(guān)的因素。這對于改善患者管理以促進(jìn)和加速全面康復非常重要，例如在CAR-T細胞手術(shù)期間進(jìn)行專(zhuān)門(mén)的康復護理或心理支持。

參考資料：Perthus, A., Colin, F., Charton, E., Anota, A., Lhomme, F., Manson, G., De Guibert, S., Daufresne, P., Bellec, A., Le Bars, L., De Barros, S., Ysebaert, L., Merceur, M., Cogné, M., Lamy De La Chapelle, T., Houot, R. and Moignet, A. (2024), Remission after CAR T-cell therapy: Do lymphoma patients recover a normal life?. HemaSphere, 8: e72. https://doi.org/10.1002/hem3.72。

免責說(shuō)明：本文僅用于傳播科普知識，分享行業(yè)觀(guān)點(diǎn)，不構成任何臨床診斷建議！杭吉干細胞所發(fā)布的信息不能替代醫生或藥劑師的專(zhuān)業(yè)建議。如有版權等疑問(wèn)，請及時(shí)跟本公眾號聯(lián)系，我們將在第一時(shí)間處理。