近日，中國大連大連理工大學(xué)中心神經(jīng)內科醫院在《轉換醫學(xué)雜志》發(fā)表了一篇干細胞療法治療帕金森?。合到y回顧與薈萃分析的綜述，薈萃分析證明了干細胞移植療法對帕金森?。赡軐ψ笮喟头磻撸┑挠幸孀饔锰峁┝顺醪阶C據。同時(shí)表明同種異體干細胞治療帕金森病的效果優(yōu)于自體干細胞。

干細胞療法治療帕金森?。合到y評價(jià)和薈萃分析

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帕金森病(PD)是第二常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，目前尚無(wú)有效的治療方法。因此，迫切需要替代解決方案。由于黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的特異性缺失，帕金森病長(cháng)期以來(lái)被認為是細胞替代療法最有希望的靶標疾病之一，并且在過(guò)去的幾十年中臨床上一直在探索干細胞治療帕金森病的療法。

最初的研究主要集中在胚胎中腦組織、腎上腺髓質(zhì)組織、頸動(dòng)脈體組織、交感神經(jīng)節組織等組織移植上。組織移植的薈萃分析表明功能結果得到改善。然而，組織移植存在一些缺點(diǎn)，包括嚴重的移植物誘發(fā)的運動(dòng)障礙（GID）、顯著(zhù)的結果異質(zhì)性、難以克服的質(zhì)量控制困難、免疫原性和倫理限制。

因此，研究人員逐漸轉向干細胞移植（定義為僅包含一種細胞類(lèi)型的細胞群，經(jīng)過(guò)提取、分離、擴增和表征）。這些細胞包括神經(jīng)祖細胞、胎兒干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞、視網(wǎng)膜色素上皮細胞或誘導多能干細胞。隨著(zhù)再生醫學(xué)的進(jìn)步，工程細胞也正在接受測試。

最近，有報道稱(chēng)植入自體誘導多能干細胞衍生的中腦多巴胺能祖細胞，如果使用得當，這可能有助于克服倫理問(wèn)題。盡管同質(zhì)細胞移植在轉化方面很有希望，但個(gè)別試驗報告的結果好壞參半，并且迄今為止尚未對這些結果進(jìn)行薈萃分析。因此，有必要進(jìn)行薈萃分析，以對干細胞治療帕金森病的安全性和有效性進(jìn)行全面評估。

在這項研究中，我們系統地回顧了所有干細胞移植治療帕金森病的臨床試驗，并對同質(zhì)細胞治療帕金森病進(jìn)行了薈萃分析。

方法

我們系統地識別了2023年7月之前發(fā)表的所有研究干細胞移植治療帕金森病的臨床試驗。其中，報告同質(zhì)細胞（包含一種細胞類(lèi)型）移植的研究被納入薈萃分析。分析細胞治療前后定量神經(jīng)系統評分的平均差或標準化平均差，以評估治療效果。

結果

系統文獻檢索發(fā)現文獻106篇。報告來(lái)自11項獨立試驗（210名患者）數據的11項研究符合薈萃分析條件。疾病嚴重程度和運動(dòng)功能評估表明，“關(guān)閉”狀態(tài)下的同質(zhì)細胞療法在3、6、12或24個(gè)月的隨訪(fǎng)中具有有益效果，甚至在36個(gè)月后也對運動(dòng)功能產(chǎn)生有益效果。大多數患者對左旋多巴有反應（在不同的隨訪(fǎng)中為 61.6-100%）。干細胞療法還可以有效改善帕金森病患者“關(guān)閉”狀態(tài)下的日常生活活動(dòng)。使用不同來(lái)源的細胞并應用多種移植模式。

自體干細胞移植并不能改善功能結果，而同種干細胞移植則表現出有益的效果。令人鼓舞的是，移植到基底神經(jīng)節和基底神經(jīng)節以外的區域都可以有效降低疾病的嚴重程度。一些試驗報告了可能與外科手術(shù)相關(guān)的不良事件。本薈萃分析中包含的兩項試驗報告了1例確診病例和4例可能的移植物引起的運動(dòng)障礙病例。

詳細結果

異基因組織移植

本綜述共納入了297例接受胚胎間腦組織移植的患者。這些研究采用了廣泛的方法，包括結構成像、功能成像、電生理學(xué)、生化指標、各種量表的功能結果測量以及尸檢病理研究，對不同的結果進(jìn)行了調查。一些研究表明，紋狀體內移植后，移植體部分替代了多巴胺能神經(jīng)元，并改善了癥狀。雙盲、假對照臨床試驗并未證實(shí)胎兒間腦組織移植有統計學(xué)意義上的顯著(zhù)療效，但發(fā)現了GID等不良反應。

自體干細胞移植治療帕金森病

使用自體細胞不受倫理因素的限制，并可避免嚴重的免疫反應。因此，研究人員將自體細胞或組織移植作為一種潛在的治療方法，為帕金森病患者提供DA。這些分泌DA的自體細胞或組織包括腎上腺髓質(zhì)和頸動(dòng)脈體組織以及交感神經(jīng)元。在Backlund及其合作者的開(kāi)創(chuàng )性工作中，他們將自體腎上腺髓質(zhì)細胞植入四名患者的紋狀體，以提供局部?jì)翰璺影穪?lái)源，但獲益效果甚微。

在隨后的10年中，對148名帕金森病患者進(jìn)行的腎上腺髓質(zhì)移植臨床研究也得出了類(lèi)似的結果。

一項研究調查了兩名患者鼻內施用自體脂肪來(lái)源的基質(zhì)血管成分細胞的情況。移植后一年和五年，兩名患者的運動(dòng)和非運動(dòng)功能均表現出改善。然而，對其潛在機制尚無(wú)明確了解，任何報告的結果都應在未來(lái)的研究中得到證實(shí)。

關(guān)于同種干細胞移植治療帕金森病的研究分析

17篇文獻報道了同種細胞群的移植，其中11篇符合薈萃分析的條件。兩篇文獻報告了一項研究的結果。兩篇文獻為病例報告。三篇文獻未報告本分析所需的定量數據。由于試圖聯(lián)系相應作者未果，因此這些研究被排除在外。研究方案和受試者特征概覽見(jiàn)表1。

同種干細胞移植對帕金森病的影響

病程和殘疾程度

UPDRS（監測病程和殘疾程度）或UPDRSIII（評估運動(dòng)功能）評分在干預后不同時(shí)間點(diǎn)的 “開(kāi)啟 “或 “關(guān)閉 “狀態(tài)下進(jìn)行檢查。九項研究報告的隨訪(fǎng)時(shí)間各不相同，從1個(gè)月到57個(gè)月（最后一次隨訪(fǎng)，表1）不等。納入的試驗共調查了210名患者。在各研究報告的最后一次隨訪(fǎng)和中間隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)（3個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月、24個(gè)月和≥36個(gè)月的隨訪(fǎng)）進(jìn)行了Meta分析。

薈萃分析顯示，治療后與治療前相比，總體功能更好，但異質(zhì)性也很明顯。在最后一次隨訪(fǎng)以及3、6、12和24個(gè)月的隨訪(fǎng)中，同種細胞療法對 “關(guān)閉 “狀態(tài)下的UPDRS評分產(chǎn)生了有益的影響，但在≥36個(gè)月的隨訪(fǎng)中沒(méi)有這種影響（圖2）。然而，只有兩項研究報告了后者（圖2）。在3個(gè)月、6個(gè)月和≥36個(gè)月的隨訪(fǎng)分析中，”關(guān)閉 “狀態(tài)下的UPDRS評分顯示出相對的同質(zhì)性（圖2）。此外，細胞治療改善了12個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí) “開(kāi)啟 “狀態(tài)下的UPDRS評分，但沒(méi)有改善最后一次隨訪(fǎng)或24個(gè)月、≥36個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)的評分（附加文件2：圖S2）。在12個(gè)月、24個(gè)月、≥36個(gè)月的隨訪(fǎng)中沒(méi)有明顯的異質(zhì)性，但在最后一次隨訪(fǎng)中卻有明顯的異質(zhì)性。這可能是由于不同的移植范例造成的。

在分析H&Y量表時(shí)，我們發(fā)現細胞療法在 “開(kāi)啟 “或 “關(guān)閉 “狀態(tài)下的最后評估時(shí)間點(diǎn)總體上具有積極作用。然而，12個(gè)月后，抗帕金森病藥物的左旋多巴當量劑量沒(méi)有變化。

運動(dòng)癥狀

七項研究測量了干細胞療法對運動(dòng)癥狀的影響。使用隨機效應模型來(lái)比較研究最后一次隨訪(fǎng)時(shí)“關(guān)閉”狀態(tài)下治療前與治療后的UPDRSIII評分。細胞處理后薈萃分析得到了更好的結果，但異質(zhì)性很高（圖3）。

在3、6、12、24和≥36個(gè)月的隨訪(fǎng)中，對處于“關(guān)閉”狀態(tài)的細胞處理后的UPDRSIII評分進(jìn)行分析，結果顯示出積極的效果。分析“開(kāi)啟”狀態(tài)下的UPDRSIII評分顯示，與基線(xiàn)狀態(tài)相比，干細胞治療在6個(gè)月和24個(gè)月的隨訪(fǎng)中具有有益效果，但在最后一次隨訪(fǎng)以及3個(gè)月或12個(gè)月的隨訪(fǎng)中都沒(méi)有效果（圖4）。最后一次隨訪(fǎng)以及3、6和24個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)研究間異質(zhì)性較低（圖4）。12個(gè)月的隨訪(fǎng)顯示出高度異質(zhì)性。

非運動(dòng)癥狀-抑郁

三項研究探討了同質(zhì)細胞療法對非運動(dòng)癥狀的影響。貝克抑郁量表（BDI）用于評估患者的抑郁程度，但在細胞治療后并未顯示出顯著(zhù)差異。研究之間存在相當大的異質(zhì)性，可能是由于不同的移植模式（分別使用雙側基底神經(jīng)節移植、靜脈和皮下聯(lián)合途徑以及動(dòng)脈內移植）。

日常生活活動(dòng)（ADL）

使用UPDRSII或Schwab和England評分評估ADL。四項研究檢查了最后一次隨訪(fǎng)時(shí)處于“關(guān)閉”狀態(tài)的UPDRSII評分。固定效應模型顯示同質(zhì)細胞治療后有更好的結果。三項研究評估了“開(kāi)啟”狀態(tài)下的 UPDRSII 評分（全部使用同種異體細胞），但沒(méi)有報告治療效果。沒(méi)有明顯的異質(zhì)性（圖5）。

患者可能受益于細胞療法

沒(méi)有研究調查細胞療法的效果是否受到患者性別的影響。所有納入的研究均具有同等的男女比例，平均病程超過(guò)5年。平均年齡在47.2歲至66.4歲之間。薈萃分析中包含的六項研究明確表明，入組患者對多巴胺能治療有積極反應。五項研究沒(méi)有具體說(shuō)明左旋多巴反應性。在“關(guān)閉”狀態(tài)下的UPDRS評分分析中，左旋多巴反應患者的比例在3-、6-、12-、24-和≥時(shí)分別為100%、100%、86.5%、100%和100%36個(gè)月隨訪(fǎng)率和末次隨訪(fǎng)率分別為61.6%（圖2）。

3、6、12、24和≥36個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)左旋多巴有效患者比例分別為76%、100%、100%、100%、100%，最后一次隨訪(fǎng)時(shí)為81.4%-up，分別在“關(guān)閉”狀態(tài)下的UPDRSIII分數分析中（圖3）。對多巴胺能治療有反應的患者在最后一次隨訪(fǎng)時(shí)在“關(guān)閉”狀態(tài)下顯示出UPDRS、UPDRSIII和 UPDRSII評分的功能改善，但在“開(kāi)啟”狀態(tài)下則沒(méi)有（圖6）。

細胞免疫原性和細胞類(lèi)型對結果的影響

八項研究使用同種異體，三項研究使用自體細胞進(jìn)行移植。同種異體細胞（神經(jīng)祖細胞、胎兒干細胞、視網(wǎng)膜色素上皮細胞和骨髓間充質(zhì)干細胞）在最后一次隨訪(fǎng)時(shí)顯示出對處于“關(guān)閉”狀態(tài)的 UPDRS、UPDRSIII 和UPDRSII評分的有益影響。

盡管同質(zhì)細胞療法，尤其是同種異體細胞療法，在“關(guān)閉”狀態(tài)下對運動(dòng)功能顯示出積極的作用，但自體細胞移植卻沒(méi)有顯示出這樣的效果。

移植了多種類(lèi)型的細胞，包括神經(jīng)祖細胞（n=2）、胎兒干細胞（n=1）、骨髓間充質(zhì)干細胞（n=4）、其他骨髓干細胞（包括未指定的確切細胞類(lèi)型、n=1) 和視網(wǎng)膜色素上皮細胞 (n=3)。最后一次隨訪(fǎng)時(shí)“關(guān)閉”狀態(tài)下的UPDRS或UPDRSIII評估顯示，視網(wǎng)膜色素上皮細胞和干/祖細胞治療后有更好的結果（圖7）。

移植途徑

在本薈萃分析中納入的11項研究中，有6項研究進(jìn)行了基底神經(jīng)節實(shí)質(zhì)內移植（表1）。單側和雙側實(shí)質(zhì)內移植各在三項研究中進(jìn)行。

一項研究調查了同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞的靜脈輸注。一項研究通過(guò)靜脈或串聯(lián)（鼻內+靜脈）注射移植自體間充質(zhì)干細胞。一項研究結合靜脈內和皮下移植胎兒干細胞。一項研究通過(guò)鞘內和靜脈注射注射自體骨髓間充質(zhì)干細胞。一項研究使用超選擇性動(dòng)脈內方法將骨髓干細胞注入Willis環(huán)的后部區域?；咨窠?jīng)節移植對最后一次隨訪(fǎng)時(shí)處于“關(guān)閉”狀態(tài)的UPDRS和UPDRSIII評分產(chǎn)生了有益的影響。非基底神經(jīng)節移植改善了UPDRSIII評分。然而，對于移植到基底神經(jīng)節的UPDRSIII評分的I ²值較高，這可能再次由Lige等人的研究來(lái)解釋。（圖8）。

細胞劑量

在所調查的10項研究中，用于移植的細胞劑量在1至10×10⁶/kg之間。在一項研究中，靜脈注射四劑（1、3、6或10×10⁶/kg）同種異體骨髓間充質(zhì)干細胞，以研究潛在的劑量依賴(lài)性療效。結果表明，所有劑量都對“關(guān)閉”狀態(tài)下的運動(dòng)癥狀產(chǎn)生影響。然而，最高劑量在52周隨訪(fǎng)中實(shí)現了最大絕對改善，并降低了“關(guān)閉”狀態(tài)下的UPDRS運動(dòng)和總分。因此，納入的研究表明，1至1000萬(wàn)個(gè)細胞劑量都是有效的。

結論

根據這項薈萃分析，干細胞療法可有效改善疾病嚴重程度和運動(dòng)癥狀，同時(shí)還能改善PD患者“關(guān)閉”狀態(tài)下的ADL，尤其是左旋多巴反應者。同種異體細胞對這些參數產(chǎn)生有益影響，但自體移植物卻沒(méi)有。將細胞移植到基底神經(jīng)節以外的區域，包括細胞的系統移植，能夠產(chǎn)生治療效果。

一些試驗報告了可能與外科手術(shù)相關(guān)的不良事件。薈萃分析中包含的兩項試驗報告了1例確診的GID病例和4例可能的GID病例。

因此，我們的結果表明干細胞治療帕金森病患者具有適度但具有臨床意義的效果，盡管未來(lái)的雙盲大規模隨機對照試驗必須提供明確的證據。這些還應該監測基于細胞的帕金森病干預措施的長(cháng)期安全性，同時(shí)需要確定最佳的細胞群和移植途徑。帕金森病的細胞療法不是一種獨立的治療方法，而是必須始終與現有療法結合使用。

參考資料：Wang, F., Sun, Z., Peng, D. et al. Cell-therapy for Parkinson’s disease: a systematic review and meta-analysis. J Transl Med 21, 601 (2023). https://doi.org/10.1186/s12967-023-04484-x

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