概述：自身免疫性風(fēng)濕?。ˋIRDs）的治療正經(jīng)歷從“長(cháng)期免疫抑制”向“持續緩解乃至治愈”的范式轉移。2026年4月，發(fā)表于《臨床風(fēng)濕病學(xué)》（Clinical Rheumatology）的最新綜述指出^[1]：MSC、Treg、CAR-T 及外泌體療法正成為精準管理炎癥性疾病的新前沿。本文將結合2026年初發(fā)布的CASTLE等核心臨床試驗，深度解析這一領(lǐng)域的革命性進(jìn)展。

重塑免疫平衡：MSC、Treg、CAR-T及外泌體在治療自身免疫性風(fēng)濕病中的最新臨床突破

核心速覽

療法類(lèi)型	核心機制	關(guān)鍵臨床數據	主要挑戰
間充質(zhì)干細胞（MSC）	旁分泌+細胞接觸，免疫調節、組織修復	42項RCT薈萃分析：SLE患者SLEDAI顯著(zhù)改善；RA總有效率54%；聯(lián)合IFN-γ使ACR20達93.3%	來(lái)源、劑量、方案標準化
調節性T細胞（Treg）	恢復免疫耐受，抑制自身反應T細胞	CHILL I/II期試驗（QEL-005 CAR-Treg）啟動(dòng)；IL-2mutein IIa期進(jìn)行中	成本高、體外擴增難、致癌風(fēng)險
CAR-T細胞	基因改造T細胞清除致病B細胞	CASTLE試驗（Nature Med,2026）：24例難治性SLE/SSc/IIM，91.7%達療效終點(diǎn)，無(wú)藥緩解；relma-cel I期：8例SLE均達SRI-4	CRS、神經(jīng)毒性、B細胞長(cháng)期耗竭、成本
外泌體（無(wú)細胞）	攜帶miRNA/蛋白，免疫調節、組織修復	臨床前RA/SLE模型有效；MESAE試驗（NCT07131683）探索鼻內給藥	標準化分離、規?；a(chǎn)、長(cháng)期安全性

一、為什么自身免疫性風(fēng)濕病需要細胞免疫療法？

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）、系統性紅斑狼瘡（SLE）、幼年特發(fā)性關(guān)節炎（JIA）、銀屑病關(guān)節炎（PsA）、強直性脊柱炎（AS）等自身免疫性風(fēng)濕?。ˋIRDs），其核心病理是免疫系統攻擊自身組織，導致慢性炎癥和組織損傷。

傳統治療從非甾體抗炎藥到改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs），再到生物制劑和靶向合成DMARDs，雖然取得了長(cháng)足進(jìn)步，但仍有相當比例的患者面臨三大困境：

• 疾病控制不佳（部分患者原發(fā)無(wú)效）
• 無(wú)法耐受不良反應
• 無(wú)法實(shí)現停藥緩解

細胞免疫療法的目標不再是“壓制”免疫系統，而是重建免疫平衡——恢復疾病發(fā)生前的生理狀態(tài)，甚至實(shí)現治愈。間充質(zhì)干細胞（MSC）、調節性T細胞（Treg）、嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）以及外泌體，正成為這場(chǎng)范式轉變的核心力量。

核心特性與總體免疫調節框架

間充質(zhì)干細胞（MSC）治療自身免疫性疾病的核心在于其強大的免疫調節、組織修復與再生能力。MSC通過(guò)旁分泌信號和直接的細胞間相互作用，能夠系統性地減輕炎癥，而非單純抑制免疫。其作用覆蓋固有免疫與適應性免疫，并通過(guò)復雜的分泌組、細胞外囊泡以及代謝-表觀(guān)遺傳重編程，從多個(gè)維度重建免疫耐受，為治療難治性自身免疫病提供了創(chuàng )新策略。

對固有免疫細胞的調控

MSC可顯著(zhù)影響樹(shù)突狀細胞（DC）、巨噬細胞和自然殺傷（NK）細胞。它們通過(guò)下調MHC II、CD80/CD86和IL-12抑制DC的分化與成熟，并誘導耐受性DC表型，從而促進(jìn)調節性T細胞（Treg）擴增。MSC還能增加IL-10、TGF-β、PGE2和IDO活性，將巨噬細胞從促炎的M1型轉變?yōu)榭寡仔迯偷腗2型，同時(shí)下調TNFα、IL-1β和IL-6。此外，通過(guò)PGE2、TGF-β、HLA-G及細胞接觸，MSC抑制NK細胞的增殖、細胞毒性和IFN-γ產(chǎn)生，從而減弱驅動(dòng)自身免疫的早期先天反應。

對適應性免疫（T細胞與B細胞）的調節

在適應性免疫方面，MSC通過(guò)IDO、一氧化氮、PGE2、TGF-β及PD-L1/PD-1通路，抑制CD4?和CD8?T細胞增殖，降低Th1/Th17反應；同時(shí)促進(jìn)FoxP3?Treg和Tr1細胞的擴增與功能穩定，恢復外周耐受，減少自身反應性T細胞活性。對于B細胞，MSC通過(guò)可溶性因子（如調節IL-6、BAFF，增強IDO）和接觸依賴(lài)機制，抑制B細胞增殖、分化為漿細胞及免疫球蛋白產(chǎn)生，從而降低致病性自身抗體滴度。

旁分泌、細胞外囊泡及代謝-表觀(guān)遺傳機制

MSC分泌復雜的旁分泌組（含TGF-β、IL-10、HGF、VEGF、PGE2及IDO代謝物），可下調NF-κB信號和促炎因子，促進(jìn)血管生成與組織修復，并誘導免疫細胞向耐受表型轉變。

此外，MSC釋放的細胞外囊泡（含miR-21、miR-146a、miR-155等）能重現其免疫調節作用，抑制TLR/NF-κB通路和Th17分化，支持Treg穩定性；相比全細胞療法，囊泡免疫原性更低、更易標準化。

最后，MSC還通過(guò)IDO-犬尿氨酸通路、腺苷信號（CD39/CD73）和活性氧調節，將T細胞和巨噬細胞從糖酵解促炎狀態(tài)轉變?yōu)檠趸姿峄{節表型，并通過(guò)組蛋白修飾、DNA甲基化穩定耐受相關(guān)的轉錄程序。

臨床試驗證據

在機制研究不斷深化的同時(shí)，MSC療法的臨床驗證也在持續推進(jìn)。

一項截至2025年2月的系統性綜述與薈萃分析（納入42項隨機對照試驗、涉及2,183名參與者）評估了MSC移植在RA、SLE、脊柱關(guān)節炎、原發(fā)性干燥綜合征等多種風(fēng)濕免疫病中的療效與安全性^[2]。

結果顯示，MSC移植可顯著(zhù)改善SLE患者的系統性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數（SLEDAI）；在RA中，總臨床有效率達到54%，且應答組CD4?CD25?FoxP3?Treg百分比升高，而CD4?IL-17A?Th17細胞百分比下降。更為重要的是，MSC移植并未增加不良事件的發(fā)生率，支持了其在多種風(fēng)濕免疫病中的安全性。

在臨床研究的最新進(jìn)展方面，多項I/II期試驗正在積極招募或已完成初步分析。一項人臍帶間充質(zhì)干細胞（hUC-MSC）治療中重度SLE的I/II期臨床研究（NCT07041801）計劃納入58名受試者，通過(guò)低、中、高三個(gè)劑量組及安慰劑對照設計，系統評估hUC-MSC注射劑的安全性、藥效動(dòng)力學(xué)和免疫原性。

另一項針對活動(dòng)性增殖性狼瘡腎炎的IIb期、雙盲、安慰劑對照隨機試驗（NCT03673748）正在評估單次靜脈輸注骨髓來(lái)源MSC（2百萬(wàn)細胞/kg）對難治性L(fǎng)N患者的療效，預計2027年完成主要終點(diǎn)分析。

此外，一項臍帶來(lái)源MSC治療RA的I期試驗（NCT05003934）采用單次靜脈輸注1億個(gè)細胞，計劃進(jìn)行長(cháng)達48個(gè)月的隨訪(fǎng)評估。特別值得一提的是，MSC聯(lián)合IFN-γ的方案在RA治療中展現出令人矚目的前景：一項臨床試驗（ChiCTR-INR-17012462）報告，聯(lián)合治療組在3個(gè)月時(shí)的ACR20應答率達到93.3%，而MSC單藥組僅為53.3%，且1年隨訪(fǎng)期內未發(fā)現重大安全性問(wèn)題。

挑戰與窗口期

MSC來(lái)源（骨髓、脂肪、臍帶）、培養條件、給藥方案差異大，限制療效可比性。最佳治療窗口可能是疾病早期，此時(shí)有機會(huì )糾正免疫失衡至接近生理狀態(tài)。

二、調節性T細胞免疫療法

概念與基本原理

調節性T細胞（Treg）療法的目標是通過(guò)在慢性自身免疫性炎癥疾病患者體內擴增或輸注自體、基因工程改造或異體Treg細胞來(lái)恢復免疫耐受。在炎癥性風(fēng)濕病中，調節性T細胞的數量和功能均存在不同程度受損。Treg功能失調被認為是自身免疫性疾病的標志性特征，恢復這種功能障礙可能調節疾病進(jìn)程并誘導疾病緩解。

近年來(lái)，Treg療法已從概念驗證階段進(jìn)入臨床試驗的實(shí)質(zhì)性探索階段。2026年3月，Quell Therapeutics公司已獲得英國MHRA批準，啟動(dòng)了名為CHILL的I/II期臨床研究，評估其基于CD19靶向的CAR-Treg產(chǎn)品Q(chēng)EL-005在難治性RA和系統性硬化癥中的安全性與初步療效。該研究計劃在英國、德國和西班牙納入最多16名成年參與者，預計2027年第一季度發(fā)布早期臨床數據^[3]。

同時(shí)，一項評估新型IL-2mutein（MK-6194）選擇性擴增Treg的IIa期試驗也在SLE患者中進(jìn)行中，旨在解決Treg擴增療法開(kāi)發(fā)中的技術(shù)挑戰，預計2027年4月完成主要終點(diǎn)分析。

現有挑戰與未來(lái)方向

初步研究表明，Treg免疫療法可以抑制自身反應性免疫應答，并可能提供持久的治療效果。然而，Treg療法的高昂成本和技術(shù)挑戰，以及對病原體反應減弱和潛在致癌風(fēng)險的安全性擔憂(yōu)，仍在很大程度上限制了其廣泛的臨床應用。未來(lái)研究需要進(jìn)一步優(yōu)化Treg細胞在體外輸注前的穩定性與擴增效率，以提升治療效果并降低成本。

三、嵌合抗原受體（CAR）-T細胞療法

療法原理與基本流程

CAR-T細胞療法是免疫療法的前沿技術(shù)，最初用于血液腫瘤，現正被探索作為自身免疫性疾病的一種變革性手段。其核心是對患者自身的T細胞進(jìn)行基因工程改造，使其表達嵌合抗原受體（CAR），從而識別并清除驅動(dòng)疾病病理的自身反應性B細胞或T細胞（圖1）。

標準流程包括：從患者血液采集T細胞（白細胞分離術(shù)）；利用病毒或非病毒載體導入CAR構建體；體外擴增修飾后的T細胞至治療劑量；最后將CAR-T細胞回輸患者體內，使其精準尋找并摧毀致病免疫細胞。

CAR結構與信號激活機制

CAR結構包含細胞外抗原識別域（通常源自單克隆抗體的單鏈可變區scFv）、跨膜域和多個(gè)細胞內信號域（含共刺激域和CD3ζ信號域）。當CAR與靶抗原結合后，細胞內CD3ζ和共刺激域（如CD28或4-1BB）會(huì )誘導早期信號事件（如Lck、ZAP70、PI3K及磷酸化級聯(lián)），進(jìn)而激活下游通路（Ca2?內流、MAPK/AP-1通路），最終產(chǎn)生細胞因子釋放（IL-2、IFN-γ）、T細胞增殖以及對靶細胞的細胞毒性作用（穿孔素/顆粒酶途徑）。這些效應構成了CAR-T治療自身免疫病的功能基礎。

自身免疫病中的應用靶點(diǎn)與臨床前證據

在自身免疫性疾病中，CAR-T細胞療法正被研究用于選擇性清除致病性免疫細胞。靶向CD19的CAR-T細胞可清除自身反應性B細胞，也有研究探索靶向自身反應性T細胞的策略，從而阻斷自身免疫級聯(lián)反應。臨床前研究已證實(shí)該概念的有效性，尤其在以致病性B細胞為核心驅動(dòng)因素的RA和SLE等疾病中展示了明確的治療潛力。

臨床試驗證據

CAR-T療法在自身免疫病中的臨床研究進(jìn)展尤為迅猛。最為矚目的是CASTLE（CAR-T cells in systemic B cell mediated autoimmune disease）I/IIa期臨床研究，其完整結果已于2026年1月發(fā)表于Nature Medicine[4]。

該研究納入了24名治療抵抗的SLE（10例）、系統性硬化癥（9例）和特發(fā)性炎性肌?。?例）患者，所有患者均接受單次輸注自體CD19 CAR-T細胞（Zorpo-cel）。

主要安全性終點(diǎn)方面，未發(fā)生2級以上CRS，也未出現ICANS。主要療效終點(diǎn)方面，22/24（91.7%）的患者在24周時(shí)達到了預定義的療效終點(diǎn)：9/10的SLE患者達到DORIS緩解，9/9的SSc患者疾病未出現進(jìn)展，4/5的IIM患者達到ACR主要/中度應答。更重要的是，所有患者在24周的整個(gè)觀(guān)察期內均未使用糖皮質(zhì)激素或其他免疫抑制劑。

在SLE領(lǐng)域，2025年12月，另一項I期劑量遞增研究（NCT06551142）評估了relmacabtagene autoleucel（relma-cel）——一種CD19 CAR-T細胞產(chǎn)品——在中重度活動(dòng)性SLE中的安全性和有效性。8例女性患者在接受氟達拉濱和環(huán)磷酰胺預處理后接受了單次CAR-T細胞輸注（劑量范圍為50×10?至100×10?）[5]。

結果顯示，未發(fā)生劑量限制性毒性，不良事件可控（7例出現CRS，1例出現ICANS）。所有患者在6個(gè)月時(shí)均達到SRI-4應答，6例達到LLDAS，5例達到DORIS緩解。平均SLEDAI-2K評分從基線(xiàn)時(shí)的12.625降至隨訪(fǎng)時(shí)的3.25，腎臟功能和補體水平也獲得顯著(zhù)改善。

在通用型CAR-T方面，Fate Therapeutics公司的FT819——一種源于誘導多能干細胞系的現貨型CD19 CAR-T細胞產(chǎn)品——在I期臨床試驗中已治療了12例SLE患者和1例SSc患者。數據顯示，FT819在不需強化預處理化療的條件下即實(shí)現了持續的B細胞耗竭和臨床應答，SLEDAI-2K評分在劑量2組中從基線(xiàn)的平均14.3降至6個(gè)月的4，降幅達78%。

主要安全風(fēng)險與不良反應

盡管前景廣闊，CAR-T療法伴隨顯著(zhù)的安全隱患。主要包括：

①靶向腫瘤外效應——CAR-T可能誤傷表達相同抗原的健康細胞，導致非預期組織損傷；

②細胞因子釋放綜合征（CRS）——由大量活化的CAR-T細胞釋放細胞因子引發(fā)的全身性炎癥反應，可能危及生命；

③神經(jīng)毒性——部分患者出現機制尚在研究中的神經(jīng)系統副作用；

④長(cháng)期免疫抑制——B細胞耗竭增加感染風(fēng)險，并可能損害疫苗反應能力。這些風(fēng)險限制了其廣泛應用。

當前挑戰與未來(lái)改進(jìn)方向

目前CAR-T療法成本高昂且資源密集，需要專(zhuān)門(mén)設施進(jìn)行個(gè)體化細胞處理和患者監測，規?；茝V困難。

未來(lái)研究方向包括：開(kāi)發(fā)更高特異性的CAR以減少脫靶效應；設計“自殺開(kāi)關(guān)”以便在嚴重不良事件時(shí)可控清除CAR-T細胞；探索同種異體（“現成”）CAR-T產(chǎn)品以降低成本和提高可及性；以及研究與其他免疫調節劑的聯(lián)合療法來(lái)增強療效。隨著(zhù)技術(shù)改進(jìn)，治療成本有望降低，安全性和有效性將逐步提升。

四、外泌體的基本特征與治療相關(guān)功能

外泌體特征與功能

外泌體是直徑30—150納米的納米級細胞外囊泡，幾乎所有細胞類(lèi)型（包括免疫細胞、間充質(zhì)干細胞和滑膜成纖維細胞）均可分泌。它們在多囊泡體中形成并釋放至細胞外空間，作為細胞間通訊的重要介質(zhì)。

外泌體富含多種生物活性分子，例如蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、mRNA和microRNA（miRNA），這些分子可以調節受體細胞的功能和表型表達。外泌體的雙層脂質(zhì)結構如圖2所示。外泌體的生物發(fā)生途徑包括早期內體、多囊泡體（MVBs）以及腔內囊泡釋放到細胞外空間（圖3A）。

外泌體一旦產(chǎn)生，便會(huì )附著(zhù)在靶細胞上，并通過(guò)主要的攝取途徑進(jìn)入細胞，包括胞吞作用、膜融合以及靶細胞受體介導的內化（圖3B）。

外泌體隨后可以發(fā)揮多種關(guān)鍵的生物學(xué)效應，例如：免疫調節、組織修復和再生以及抗炎作用，所有這些都是與風(fēng)濕性疾病治療相關(guān)的關(guān)鍵治療機制（圖3C）。

在風(fēng)濕病中的具體免疫調節機制

MSC來(lái)源的外泌體在自身免疫性風(fēng)濕病中展現出強大的免疫調節能力。它們攜帶抗炎細胞因子（TGF-β、IL-10）、免疫調節性miRNA及表面分子，能夠抑制自身反應性T細胞和B細胞的活化與增殖，抑制樹(shù)突狀細胞成熟并促進(jìn)耐受性表型，同時(shí)誘導巨噬細胞向抗炎性M2表型極化。此外，外泌體還能減少促炎細胞因子（如TNF-α、IL-6）的產(chǎn)生并增強免疫抑制通路，從而系統性地重建免疫平衡（圖4）。

臨床前證據與“無(wú)細胞納米免疫療法”概念

在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎 (RA) 和系統性紅斑狼瘡 (SLE) 的臨床前模型中，間充質(zhì)干細胞 (MSC) 來(lái)源的外泌體已被證明可以抑制滑膜炎癥、減少軟骨退化并促進(jìn)組織修復，凸顯了其治療潛力。因此，外泌體可以提供一種無(wú)細胞的納米細胞免疫療法（圖4）。

臨床試驗進(jìn)展與前景

盡管臨床前數據令人鼓舞，外泌體療法在風(fēng)濕病領(lǐng)域的臨床試驗尚處于早期探索階段。目前，一項I/IIA期研究（MESAE，NCT07131683）正在評估人臍帶MSC來(lái)源外泌體（HUC-MSC-EXO）在自身免疫性腦炎患者中的安全性和初步療效，采用鼻內給藥方案，包含三個(gè)劑量隊列的劑量爬坡階段和一個(gè)隨機雙盲安慰劑對照的擴展階段[6]。

該研究為MSC來(lái)源外泌體在自身免疫病中的臨床應用提供了重要的可行性參考，但在風(fēng)濕病領(lǐng)域仍需開(kāi)展專(zhuān)門(mén)的臨床試驗加以驗證。

優(yōu)勢、挑戰與未來(lái)方向

與全細胞療法（如CAR-T、MSC）及單克隆抗體相比，外泌體具有多項優(yōu)勢：免疫原性降低（缺乏主要組織相容性復合體分子，最大程度減少了免疫排斥風(fēng)險）、致瘤性較低、易于儲存和標準化（促進(jìn)“現成”治療產(chǎn)品的開(kāi)發(fā)）、以及具有靶向遞送潛力。

然而，在廣泛臨床應用前仍需解決若干挑戰：包括建立標準化的分離與表征方法以確保純度和效力，確定最佳劑量、給藥頻率與途徑，評估長(cháng)期安全性和脫靶效應，以及克服規?；a(chǎn)和質(zhì)量控制方面的監管與生產(chǎn)障礙。

未來(lái)發(fā)展方向包括外泌體工程改造（如負載特定miRNA或藥物、表面修飾以實(shí)現靶向遞送），以及基于外泌體的液體活檢用于疾病監測和個(gè)體化醫療。最終，外泌體療法有望為炎癥性風(fēng)濕病帶來(lái)創(chuàng )新性的無(wú)細胞精準治療策略。

六、四大療法對比與未來(lái)展望

維度	MSC	Treg	CAR-T	外泌體
作用方式	旁分泌+接觸	免疫抑制	清除致病細胞	遞送生物活性分子
細胞來(lái)源	異體/自體	自體（擴增）	自體（基因改造）	細胞培養上清
制備周期	數周	數周	數周	可批量生產(chǎn)
免疫原性	低	無(wú)	無(wú)（自體）	極低
主要風(fēng)險	標準化不足	致癌、感染	CRS、神經(jīng)毒性、B細胞耗竭	長(cháng)期安全性未知
成本	中等	高	極高	低-中等
臨床階段	II/III期	I/II期	I/II/III期	臨床前/I期

共同趨勢：從“免疫抑制”轉向“免疫重建”；從“癥狀控制”轉向“治愈可能”；從“一刀切”轉向“精準靶向”。

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七、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）