第二，級聯(lián)放大的細胞因子風(fēng)暴推動(dòng)炎癥惡性循環(huán)

上游免疫失衡激活大規模細胞因子級聯(lián)反應，其中TNF-α、IL-1和IL-6（尤其是IL-6）通過(guò)JAK-STAT通路及反式信號傳導，強力放大并維持慢性炎癥。IL-6還能激活Yap-Snail軸，驅動(dòng)滑膜成纖維細胞（FLS）獲得侵襲性表型，奠定骨侵蝕的細胞基礎。炎癥介質(zhì)與中性粒細胞胞外陷阱（NETs）、活性氧（ROS）頻繁交互，形成自我強化的正反饋回路。值得注意的是，約半數患者對經(jīng)典細胞因子靶向藥物無(wú)應答，提示JAK等下游胞內信號節點(diǎn)亦是關(guān)鍵干預靶點(diǎn)。

第三，滑膜成纖維細胞（FLS）發(fā)生致病性表型逆轉

在持續炎癥壓力下，FLS從生理狀態(tài)下抑制T細胞活化、維持耐受的“調節性”表型，逆轉為 “促炎性”腫瘤樣侵襲表型——表現為失控增殖、抗凋亡、高遷移及代謝重編程。這些活化FLS自主分泌TNF-α和IL-6，建立自我維持的炎癥回路，直接導致滑膜重塑與血管翳形成。單細胞測序進(jìn)一步揭示CD142?等部位特異性亞群（如偏好手部小關(guān)節）直接參與滑膜增生與基質(zhì)重塑。

第四，RANKL/OPG軸嚴重偏斜，打破骨代謝平衡

炎癥微環(huán)境使RANKL/OPG比值顯著(zhù)升高，成為觸發(fā)破骨細胞異常分化的分子開(kāi)關(guān)。這一偏斜受多重機制協(xié)同驅動(dòng)：NETs累積與比值升高正相關(guān)；Th17/Treg比值升高誘導FLS和成骨細胞高表達RANKL；免疫復合物通過(guò)FcγR增強破骨前體細胞敏感性；加之TLR2及其特異性唾液酸化修飾匯聚于RANK-RANKL軸，共同加速局部骨吸收的啟動(dòng)。

第五，破骨細胞過(guò)度激活直接介導不可逆的關(guān)節結構破壞

作為唯一具備骨吸收功能的多核細胞，破骨細胞在RA炎性微環(huán)境中被過(guò)度激活與增殖，同時(shí)成骨細胞功能受損，骨重塑穩態(tài)徹底瓦解。鑒于當前DMARDs雖能控制炎癥卻難以完全阻止骨侵蝕（圖1），未來(lái)轉化醫學(xué)必須著(zhù)力于同時(shí)靶向破骨細胞活性及其上游炎癥級聯(lián)的雙重策略，才能從根本上阻斷關(guān)節進(jìn)行性破壞。

三、間充質(zhì)干細胞治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的機制

類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎的難治性根植于其復雜的三位一體病理網(wǎng)絡(luò )——全身免疫穩態(tài)失衡、成纖維樣滑膜細胞（FLS）腫瘤樣增生、以及骨與軟骨的進(jìn)行性侵蝕。

間充質(zhì)干細胞及其衍生物之所以展現出卓越的治療潛力，正源于其并非單一靶點(diǎn)的拮抗，而是通過(guò)多維度、多層次的生物學(xué)功能，系統性地對沖這三條致病路徑。從作用載體來(lái)看，完整的MSC、不同組織來(lái)源的MSC譜系以及MSC來(lái)源的細胞外囊泡（MSC-EV），在免疫調節、滑膜抑制和組織修復三大維度上各有側重又協(xié)同互補，構成了一個(gè)立體的干預體系。

機制一：恢復免疫穩態(tài)的多層次調控

在抗炎與免疫調節層面，MSC通過(guò)細胞接觸和可溶性因子（如PD-L1） 直接糾正CD4?T細胞的分化命運，具體表現為誘導致病性Th17細胞凋亡并上調調節性Treg細胞比例，從根本上逆轉Treg/Th17失衡。不同來(lái)源的MSC展現出靶點(diǎn)特異性：

• 骨髓MSC：側重分泌含PD-L1的外泌體靶向滑膜T細胞
• 臍帶MSC：著(zhù)重于下調轉錄因子RORγt、上調Foxp3以精確調控全身免疫耐受
• 脂肪MSC：擅長(cháng)降低GM-CSF陽(yáng)性CD4?T細胞頻率并引導Treg向炎癥部位浸潤

值得注意的是，源自RA患者自身的滑液MSC因長(cháng)期暴露于缺氧和促炎微環(huán)境而呈現衰老和功能減退，這提示了異體健康供體MSC在臨床應用中的優(yōu)越性。此外，MSC-EV作為獨立載體，可通過(guò)攜帶miR-148a-3p靶向IKKβ/NF-κB信號通路，甚至誘導Th17轉化為低分泌IL-17的“ex-Th17”細胞，以無(wú)細胞形式高效重建免疫穩態(tài)。

機制二：靶向抑制FLS異常增殖與侵襲

針對RA-FLS驅動(dòng)的滑膜血管翳形成和軟骨侵蝕，MSC通過(guò)物理接觸與旁分泌信號直接逆轉FLS的惡性表型，降低基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）的表達。為了增強這一抑制效果，預處理策略被證實(shí)極為有效：

• IFN-β炎癥預刺激可顯著(zhù)提升MSC阻斷FLS遷移侵襲的能力
• 基因工程修飾（如過(guò)表達CXCR7）?則能增強MSC的歸巢和成骨軟骨分化潛能

在分子層面，MSC-EV扮演了 “遞送者”角色——人臍帶MSC外泌體攜帶的miR-140-3p能直接抑制FLS增殖和炎癥分泌，而巨噬細胞來(lái)源的小細胞外囊泡攜帶的miR-100-5p則通過(guò)靶向mTOR信號通路調節FLS行為。

機制三：骨軟骨保護與修復的代謝重編程

針對終末期RA的骨侵蝕和關(guān)節畸形，MSC并未過(guò)度依賴(lài)其直接成骨分化的能力（因炎癥環(huán)境嚴重限制植入），而是主要通過(guò)旁分泌營(yíng)養效應改變局部代謝微環(huán)境。其最核心的骨保護機制在于對RANKL/OPG軸的精確調控：MSC通過(guò)降低RANKL/OPG比值，從源頭抑制破骨細胞的存活、增殖與分化。

值得注意的是，活化滑膜T細胞是RANKL的主要來(lái)源，而經(jīng)基因工程改造的高表達PD-L1外泌體（Exo-PD-L1） ，通過(guò)抑制T細胞活性直接削減了RANKL的產(chǎn)生，從而阻斷了骨侵蝕的病理級聯(lián)。同時(shí)，MSC-EV還能通過(guò)提高護骨素（OPG）水平，在骨質(zhì)疏松樣微環(huán)境中有效保護骨量。

四、腸道微生物群、間充質(zhì)干細胞與免疫系統——對類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎治療的啟示

間充質(zhì)干細胞（MSCs）及其外泌體（EVs）在調節全身免疫和保護關(guān)節方面已顯示出顯著(zhù)療效；然而，它們進(jìn)入體內后如何引發(fā)全身免疫耐受并介導信號轉導的完整機制尚未完全闡明。近年來(lái)，作為類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎（RA）發(fā)病機制中的關(guān)鍵環(huán)節， “腸-關(guān)節軸” 已引起廣泛關(guān)注。

腸道菌群失調作為RA免疫病理的起始驅動(dòng)環(huán)節

RA患者早期即出現顯著(zhù)菌群紊亂（如普雷沃菌屬過(guò)度生長(cháng)），其直接致病機制在于：破壞腸道上皮完整性、增加黏膜通透性，使脂多糖（LPS） 等細菌產(chǎn)物進(jìn)入循環(huán)，激活全身先天免疫；同時(shí)，該菌群可促進(jìn)腸道局部Th17和濾泡輔助性T細胞（Tfh）分化，進(jìn)而加劇自身抗體產(chǎn)生和系統性炎癥。這一證據啟示，靶向腸道菌群組成及其代謝產(chǎn)物（如短鏈脂肪酸SCFA）可作為RA治療的邏輯起點(diǎn)。

MSC通過(guò)三重機制逆向調控腸-關(guān)節軸

其一，調節腸道菌群組成——MSC移植可改變菌群多樣性與豐度，減少有害菌（如普雷沃菌屬）并增加產(chǎn)SCFA的有益菌，SCFA通過(guò)維持屏障完整性、誘導Treg分化來(lái)抑制炎癥；

其二，修復腸黏膜屏障——MSC分泌IL-10和TGF-β，上調腸上皮緊密連接蛋白（如Occludin、ZO-1），降低通透性，阻止LPS等內毒素入血，從而切斷外周巨噬細胞TLR4/NF-κB的持續激活；

其三，MSC-EV介導腸道至全身的免疫細胞傳遞——MSC-EV攜帶PD-L1和免疫調節性miRNA，靶向腸道相關(guān)淋巴組織（GALT）內的樹(shù)突狀細胞，誘導外周調節性T細胞（pTreg）在腸道局部生成，這些pTreg經(jīng)腸系膜淋巴結進(jìn)入循環(huán)，可遷移至關(guān)節滑膜發(fā)揮抗炎效應。

必須指出的是，當前所有關(guān)于MSC通過(guò)腸-關(guān)節軸治療RA的機制通路，均建立在炎癥性腸病、1型糖尿病等模型的間接證據及理論推演之上，尚無(wú)直接的RA動(dòng)物模型體內實(shí)驗在同一體系中同時(shí)驗證“菌群-屏障-免疫細胞歸巢”這一完整鏈條。因此，該治療策略的啟示意義目前更多體現為機制框架的整合性假說(shuō)，需在未來(lái)的研究中以譜系追蹤和空間轉錄組學(xué)等手段加以驗證（圖2）。

五、間充質(zhì)干細胞療法治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎臨床療效的異質(zhì)性

盡管傳統的改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）和生物制劑仍然是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎（RA）臨床治療的主要手段，但它們通常伴有感染和繼發(fā)性治療失敗的風(fēng)險。過(guò)去15年來(lái)，間充質(zhì)干細胞（MSC）療法作為一種極具前景的替代療法脫穎而出，展現出良好的安全性和不同程度的臨床療效。

表1全面總結了近年來(lái)開(kāi)展的關(guān)鍵臨床試驗。然而，對這些試驗的深入分析表明，臨床結果（例如DAS28和HAQ緩解率）存在顯著(zhù)的異質(zhì)性，因此需要基于細胞來(lái)源、給藥方案和試驗設計進(jìn)行結構化、深入的解讀。

第一，MSC的組織來(lái)源差異導致療效強度和適用人群不同，這在臨床數據中表現為應答率、緩解深度和持續時(shí)間的顯著(zhù)差別。

以臍帶MSC為例，2013年，Wang等開(kāi)展的大型RCT（n=172）顯示輸注后DAS28評分和關(guān)節腫脹顯著(zhù)降低，且僅伴輕微短暫發(fā)熱，證明其強大的全身癥狀改善能力；而骨髓MSC則被用于難治性病例——2020年，Ghoryani等對13名難治性女性患者注射BM-MSC（1×10?/kg）后，抗炎基因FOXP3、IL-10、TGF-β1表達上調，并在6個(gè)月時(shí)達到持續DAS28緩解，說(shuō)明BM-MSC更傾向于長(cháng)期免疫耐受誘導而非急性癥狀控制。

相比之下，脂肪來(lái)源MSC在多中心研究中僅報告了良好的耐受性和安全性，但未提及同等程度的DAS28下降幅度。這些來(lái)自不同臨床試驗的療效終點(diǎn)差異（短期癥狀緩解vs長(cháng)期難治性緩解vs單純安全性）直接歸因于細胞來(lái)源的生物學(xué)異質(zhì)性。

第二，給藥方案（單次大劑量vs分次重復低劑量vs聯(lián)合預激活）在臨床數據中呈現出截然不同的療效軌跡，是異質(zhì)性的直接操作變量。

2019年，Wang等的研究明確顯示：與單次給藥組相比，接受間隔3、6或8個(gè)月重復維持治療的患者表現出更穩定、更持久的疾病活動(dòng)度降低，說(shuō)明單次給藥在慢性RA中免疫調節效應隨時(shí)間衰減。2017年，álvaro-Gracia等采用分次給藥方案（分別在第1、8、15天輸注）總體耐受性良好，但未提及重復維持治療的長(cháng)期優(yōu)勢，提示分次低劑量可能主要改善耐受性而非持久性。

更重要的是，2020年期間，He等將UC-MSC與IFN-γ聯(lián)合使用，在3個(gè)月時(shí)ACR20緩解率超過(guò)90%，這一數值遠超其他單用MSC的試驗（通常ACR20在40-60%）。這些臨床數據表明：給藥頻次（單次vs重復）、單次劑量大小、是否聯(lián)合生物制劑預激活，直接決定了MSC在體內的累積活性、免疫抑制峰期和療效衰減速度，從而造成不同研究報告的緩解率范圍從40%至90%的極大波動(dòng)。

第三，試驗設計層級（開(kāi)放標簽單臂vs隨機對照）和患者基線(xiàn)特征差異，導致臨床療效數據的可比性受限，這是異質(zhì)性在證據層面的系統性來(lái)源。

早期開(kāi)放標簽研究（如Park Ia期、Ghoryani I期）報告了積極的療效（如DAS28下降、VAS評分降低），但由于缺乏平行安慰劑對照，其數據受偏倚影響，謹慎解讀后可能高估實(shí)際效果；而I/II期RCT（如Wang、álvaro-Gracia、Shadmanfar等）提供了更嚴謹的對照證據，但各RCT的入組標準不同——例如Wang的研究納入了172例較廣泛人群，而Shadmanfar等僅評估關(guān)節內注射的局部療效，后者無(wú)法與全身靜脈輸注的數據直接對比。

此外，Ghoryani等專(zhuān)門(mén)針對13名難治性女性患者，其6個(gè)月DAS28緩解率不能外推至早期或男性患者。這些臨床數據本身因研究階段（I期vsII期）、對照組設計（安慰劑vs活性對照）、患者病程（早期vs難治性）和治療方式（靜脈vs關(guān)節內）的差異，導致即使同種MSC在不同試驗中報告的有效率和安全譜也無(wú)可比性，這正是臨床異質(zhì)性在證據解讀層面最核心的體現。

六、結論

間充質(zhì)干細胞憑借免疫調節與組織修復的雙重功能，為RA治療帶來(lái)了變革性希望。

本文系統梳理了MSCs在關(guān)節局部發(fā)揮作用的多層次機制，并著(zhù)重闡釋了MSCs與腸道菌群之間深刻的雙向交互關(guān)系。所提出的 “腸道-MSC-免疫”軸將RA從局限于關(guān)節的疾病重新定義為全身性免疫代謝網(wǎng)絡(luò )失調狀態(tài)，為理解患者間療效異質(zhì)性提供了新的理論視角，并將菌群-MSC聯(lián)合療法確立為極具前景的研究方向。

盡管在治療方案標準化、安全性保障及個(gè)體化應用方面仍面臨諸多挑戰，但跨學(xué)科、嚴謹設計的臨床研究將使MSC療法——尤其是與微生態(tài)干預協(xié)同時(shí)——有望為RA患者實(shí)現持續緩解與功能恢復開(kāi)辟新的路徑。

七、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料

[1] Li L, Wu J, Wu Y, Liu J, Feng L, Xu S, Wang Y, Yu L. Systemic regulation of rheumatoid arthritis by mesenchymal stem cells: from immune homeostasis to microbiota modulation[J].?Frontiers in Immunology, 2026, 17: 1835684. doi: 10.3389/fimmu.2026.1835684。

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