骨科疾病：是指影響骨骼、關(guān)節、肌肉、肌腱、韌帶、神經(jīng)等運動(dòng)系統的一系列疾病。這些疾病可以是先天性的、后天獲得性的、因勞損或退化等原因引起的。

創(chuàng )傷疾病：是指由外力作用于人體所引起的組織或器官的損傷，包括機械性、物理性、化學(xué)性等多種因素導致的損傷。這些損傷可以是開(kāi)放性的（皮膚破損），也可以是閉合性的（皮膚完整）。

干細胞外泌體療法治療骨科疾病和創(chuàng )傷疾病

干細胞外泌體療法治療斷裂

骨折是最常見(jiàn)的大器官外傷，大約10%無(wú)法正常愈合。骨折愈合涉及合成代謝組織膨脹階段和分解代謝組織重塑階段，該階段受干細胞、先天性和適應性免疫功能以及穩定性等多種因素控制。骨折的生物藥物治療可以局部給予（例如骨形態(tài)發(fā)生蛋白，BMP）或全身給予（例如甲狀旁腺激素，PTH）。作為一種有前途的替代方案，用于骨折愈合的外泌體療法主要利用骨髓來(lái)源的MSC作為細胞供應者（表1）。

間充質(zhì)干細胞來(lái)源的外泌體如何促進(jìn)骨折愈合的推測機制如下。

• 首先，骨修復的進(jìn)展需要多種細胞，例如炎癥階段的炎癥細胞、纖維血管階段的內皮和間充質(zhì)祖細胞、骨??形成期間的成骨細胞和軟骨細胞、以及骨痂重塑期間的破骨細胞。
• 其次，大多數這些細胞可以攝取外泌體，特別是成骨細胞和血管內皮細胞，它們與骨折愈合最相關(guān)。
• 最后，外泌體吸收后，受體細胞的基因表達被改變，從而激活各種信號通路（圖1a），引起各種細胞和組織反應（圖1b）并最終改善骨折愈合。

干細胞外泌體療法治療骨關(guān)節炎

骨關(guān)節炎 (OA) 是成人最常見(jiàn)的關(guān)節疾病，也是成人活動(dòng)受限的最常見(jiàn)原因，影響全球約2.4億患者。OA的病理學(xué)已經(jīng)從被視為僅限軟骨發(fā)展為影響整個(gè)關(guān)節所有組成部分的多組織疾病，包括骨、滑膜、肌肉、韌帶和關(guān)節周?chē)?。臨床試驗已成功揭示了可阻止結構進(jìn)展（例如組織蛋白酶K和Wnt抑制劑）或減輕 OA疼痛（例如神經(jīng)生長(cháng)因子抑制劑）的全身化合物。作為骨關(guān)節炎的潛在治療選擇，大多數MSC衍生的外泌體療法在體外模型中都使用軟骨細胞作為靶標。這些MSC可能源自多種組織，如骨髓、滑膜、牙齦和髕下脂肪墊 (IPFP)。

一些關(guān)注軟骨形成的研究表明對miRNA的作用特別感興趣。吳等人發(fā)現IPFPMSC衍生的外泌體通過(guò) miR100-5p調節的mTOR自噬途徑抑制，保護骨關(guān)節炎小鼠的關(guān)節軟骨免受損傷并改善步態(tài)異常。由于在診所內通過(guò)關(guān)節鏡手術(shù)很容易從骨關(guān)節炎患者體內回收人類(lèi)IPFP，因此這種類(lèi)型的外泌體療法可能會(huì )簡(jiǎn)化并加速從實(shí)驗室到臨床的過(guò)程。

其他研究不僅關(guān)注軟骨形成，還關(guān)注骨關(guān)節炎治療期間的抗炎和免疫調節。例如，MSC來(lái)源的外泌體在體外抑制炎癥因子、谷氨酰胺代謝活性相關(guān)蛋白、谷氨酰胺和GSH/GSSG比值，同時(shí)在體內改善小鼠的軟骨細胞功能、組織炎癥和運動(dòng)能力，從而緩解骨關(guān)節炎進(jìn)展。

目前，還沒(méi)有一種“一刀切”的藥物可以適合所有骨關(guān)節炎患者。緩解OA疾病的藥物 (DMOAD) 可能成為下一代骨關(guān)節炎治療方法。間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體治療OA與DMOAD一致是非常有價(jià)值和相關(guān)的：兩者都能夠靶向炎癥細胞因子、基質(zhì)降解酶和Wnt通路。因此，DMOAD開(kāi)發(fā)的新興方法，例如基于miRNA的模式和靶向細胞衰老，也可能用于完善間充質(zhì)干細胞外泌體治療骨關(guān)節炎。

干細胞外泌體療法治療脊髓損傷

創(chuàng )傷性脊髓損傷（SCI）是一個(gè)毀滅性的全球健康問(wèn)題，給患者和社會(huì )帶來(lái)重大的功能和經(jīng)濟負擔。SCI的病理生理學(xué)包括機械創(chuàng )傷引起的原發(fā)性損傷和以細胞凋亡、水腫、缺血、炎癥細胞浸潤和興奮性毒性為特征的繼發(fā)性級聯(lián)損傷。盡管進(jìn)行了手術(shù)干預，但涉及藥物治療的臨床研究可大致分為神經(jīng)保護性治療或神經(jīng)再生性治療。針對上述機制鏈的每個(gè)事件，間充質(zhì)干細胞和神經(jīng)干細胞衍生的外泌體療法都可以對脊髓保護和再生產(chǎn)生有益的影響。

一些研究小組以神經(jīng)元細胞死亡為目標。馬等人研究表明，胰島素樣生長(cháng)因子 1 (IGF-1) 刺激的 NSC 衍生的外泌體可以抑制神經(jīng)元凋亡，同時(shí)通過(guò)miR-219a-2-3p/YY1途徑促進(jìn)SCI后的功能恢復?；蛘?，Zhang等人。發(fā)現蛛網(wǎng)膜下腔注射N(xiāo)SC來(lái)源的外泌體可以通過(guò)miR-374-5p/STK-4軸激活自噬來(lái)抑制神經(jīng)元細胞凋亡，從而增強SCI的功能恢復。

干細胞外泌體療法治療肌肉和肌腱撕裂

肌肉和肌腱撕裂可能由急性創(chuàng )傷（例如骨折）或慢性過(guò)度使用（例如運動(dòng)損傷）引起。肌肉拉傷和肌腱撕裂的愈合遵循典型的傷口愈合過(guò)程，包括炎癥、增殖和重塑階段。已經(jīng)嘗試了多種非手術(shù)策略來(lái)改善愈合，包括基于細胞和生長(cháng)因子的療法。以下概念驗證研究表明MSC衍生的外泌體可能成為下一代肌肉骨骼治療方法。

在大量肩袖撕裂的大鼠模型中，外泌體療法可以預防肌肉萎縮、炎癥和血管化。在慢性肩袖撕裂的兔模型中，外泌體療法可以防止脂肪浸潤并改善生物力學(xué)特性。另一組報告稱(chēng)，骨髓間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體可以增加重建后肩袖的斷裂載荷和剛度，誘導肩袖端點(diǎn)周?chē)难苌?，并促進(jìn)肌腱-骨界面的生長(cháng)。

干細胞外泌體療法治療其他骨科疾病

骨質(zhì)疏松癥是一種代謝性骨病，其特點(diǎn)是骨密度低和骨結構弱化，從而增加了骨折的風(fēng)險。在一項細胞研究中，脂肪間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體可拮抗缺氧/血清剝奪誘導的骨細胞凋亡和骨細胞介導的破骨細胞生成。進(jìn)一步的動(dòng)物研究發(fā)現，臍帶間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體可通過(guò)miR-1263/Mob1/Hippo通路抑制骨髓間充質(zhì)干細胞凋亡并預防廢用性骨質(zhì)疏松癥，通過(guò)miR-2110和miR-328-3p改善脛骨密度并逆轉雌激素缺乏性骨質(zhì)疏松癥。

與SCI相比，周?chē)窠?jīng)損傷（如坐骨神經(jīng)損傷）更為常見(jiàn)。研究表明，脂肪間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體可以靶向神經(jīng)元，在體外促進(jìn)神經(jīng)元的神經(jīng)突生長(cháng)，在體內促進(jìn)軸突再生和步行行為。經(jīng)LPS預處理的間充質(zhì)干細胞衍生外泌體可通過(guò)促進(jìn)體外M2巨噬細胞極化來(lái)靶向炎癥細胞，并加速體內周?chē)窠?jīng)再生。

椎間盤(pán)（IVD）退化是導致下背痛的主要原因，也是全球殘疾總生存年數的主要傷害。其分子過(guò)程包括細胞外基質(zhì)（ECM）變性、炎癥、氧化應激、細胞凋亡、衰老和自噬能力下降。新出現的外泌體療法試圖解決這些問(wèn)題。

• Cheng等人證實(shí)，椎間盤(pán)內注射骨髓間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體可抑制髓核細胞（NPC）凋亡，并通過(guò)外泌體miR-21緩解IVD退化。除了細胞死亡和線(xiàn)粒體損傷外，間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體還能抑制NPCs中的氧化應激。由于IVD變性和OA具有共同的分子疾病譜，利用間充質(zhì)干細胞衍生的外泌體治療OA的積極結果可作為IVD變性研究的參考。

股骨頭壞死（ONFH）又名股骨頭缺血性壞死，是一種影響年輕人的致殘性疾病，通常會(huì )導致全髖關(guān)節置換術(shù)。糖皮質(zhì)激素（GC）誘導的骨壞死是股骨頭壞死（ONFH）最常見(jiàn)的病因之一，其發(fā)病機制表現在兩個(gè)方面：股骨頭供血受損和成骨活性減弱。

• Liu等人研究發(fā)現，iPSC衍生的間充質(zhì)干細胞外泌體可通過(guò)PI3K/Akt 通路促進(jìn)血管生成和骨生成，從而預防GC誘導的ONFH。

總結

干細胞外泌體療法作為一種無(wú)細胞療法，在骨科疾病和創(chuàng )傷疾病的治療中展現了巨大的潛力。其通過(guò)調節免疫反應、促進(jìn)細胞增殖和分化、以及改善組織修復環(huán)境等多種機制，為傳統治療方法提供了有效的補充或替代方案。然而，盡管這些療法在實(shí)驗室研究和動(dòng)物模型中表現出色，但其臨床轉化仍需進(jìn)一步的研究和驗證

參考資料：Tan, F., Li, X., Wang, Z. et al. Clinical applications of stem cell-derived exosomes. Sig Transduct Target Ther 9, 17 (2024). https://doi.org/10.1038/s41392-023-01704-0

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