1型糖尿病 (T1D) 影響著(zhù)全球約1000萬(wàn)人，且在兒童和青少年中的患病率呈穩步增長(cháng)趨勢。這種疾病是由胰島β細胞的選擇性自身免疫性破壞引起的，而β細胞的功能是生物合成和調節胰島素的分泌。治愈1型糖尿病的一個(gè)關(guān)鍵策略是用有活力且功能正常的細胞替換受損/破壞的β細胞，同時(shí)防止免疫排斥以及復發(fā)性自身免疫。

歷史上，第一次臨床嘗試可以追溯到20世紀70年代，在對糖尿病動(dòng)物模型進(jìn)行多年的臨床前研究之后，人們從尸體人類(lèi)捐獻的胰腺中提取胰島，并將其移植到T1D受體體內_。

然而，尸體供體胰島數量有限，加之受體往往需要長(cháng)期免疫抑制，嚴重制約了胰島移植的臨床應用。這一困境促使研究者尋求新的胰島素分泌細胞來(lái)源，并探索替代免疫抑制的策略，以提升移植的可行性與安全性。

新研究有望終結胰島素注射！《糖尿病雜志》：干細胞治療1型糖尿病迎來(lái)轉機

在這一背景下，國際著(zhù)名期刊《糖尿病/代謝研究》近期刊發(fā)的”正在開(kāi)發(fā)治療1型糖尿病的干細胞療法”研究綜述指出，人類(lèi)干細胞因其供應幾乎無(wú)限且具備分化潛力，被視為重要解決方案[1]。

ESCs、iPSCs和MSCs均有應用前景：ESCs與iPSCs可分化為胰島樣細胞，但分別面臨倫理爭議與技術(shù)挑戰，并存在免疫排斥問(wèn)題；MSCs雖難以轉分化為類(lèi)β細胞，但具備強大免疫調節優(yōu)勢且無(wú)倫理障礙。

胰島移植當前成就與局限與細胞替代療法的進(jìn)展與挑戰

胰島移植作為治療1型糖尿病的一種關(guān)鍵策略，通過(guò)替換被自身免疫破壞的β細胞，已在部分醫療中心取得顯著(zhù)成效。得益于胰島制備技術(shù)的提升和免疫抑制方案的優(yōu)化，當前移植可有效逆轉高血糖、幫助患者擺脫胰島素依賴(lài)，并實(shí)現糖化血紅蛋白正?；却x獲益。然而，這一療法仍嚴重依賴(lài)尸體供體胰腺，且移植過(guò)程復雜，限制了其廣泛應用。

盡管技術(shù)日益成熟，胰島移植仍面臨兩大核心挑戰：一是需長(cháng)期使用全身免疫抑制藥物以防止排斥反應，這不僅增加感染、腎功能損害及癌癥風(fēng)險，也將適用人群限制于伴有嚴重并發(fā)癥或需同期器官移植的患者；二是尸體供體來(lái)源極度有限，難以滿(mǎn)足臨床需求。

因此，未來(lái)研究重點(diǎn)在于開(kāi)發(fā)替代性的胰島素分泌細胞來(lái)源（如干細胞技術(shù)），并探索無(wú)需長(cháng)期免疫抑制的保護策略，以推動(dòng)該療法走向更廣泛的患者群體。

干細胞療法：治愈1型糖尿病的新希望與現實(shí)障礙

人類(lèi)干細胞為1型糖尿病的細胞替代療法提供了新的希望。早期臨床試驗顯示，利用胚胎干細胞（hESCs）和誘導多能干細胞（hiPSCs）生成的胰島素分泌細胞能夠在一定程度上改善患者病情，而成體間充質(zhì)干細胞（hMSCs）也可能為工程化細胞或免疫保護提供機會(huì )，以減少免疫排斥。

由于hESCs和hiPSCs幾乎可無(wú)限獲取，它們成為理想的細胞來(lái)源，但要獲得具備正常功能的細胞，必須模擬人類(lèi)胰腺的胚胎發(fā)育過(guò)程，并重現關(guān)鍵轉錄因子的作用，如PDX-1和MAfA在胰島分化和胰島素基因激活中的核心地位。

然而，干細胞分化為成熟β細胞的過(guò)程依然復雜且耗時(shí)長(cháng)，常常需要數月，并可能產(chǎn)生非目標細胞譜系。即使分化出的細胞能表達胰島素等標志物，它們仍無(wú)法完全重建成熟β細胞的葡萄糖感應系統，導致分泌功能不穩定。與此同時(shí)，受體通常需要接受全身免疫抑制來(lái)維持移植物的存活，但這帶來(lái)慢性感染和器官損傷等嚴重風(fēng)險，限制了干細胞療法的臨床推廣。

為突破這些瓶頸，研究者正在探索通過(guò)基因工程改造來(lái)賦予干細胞衍生物“免疫逃逸”能力。方法包括刪除細胞中的人類(lèi)白細胞抗原（HLA）蛋白以降低免疫識別，或增強PD-L1等免疫檢查點(diǎn)分子的活性，以減弱宿主免疫反應。這些策略有望在未來(lái)減少對全身免疫抑制的依賴(lài)，為T(mén)1D的干細胞治療開(kāi)辟更安全有效的道路。

干細胞治療1型糖尿病的重大突破與未來(lái)挑戰

2024年，Vertex公司公布了一項正在進(jìn)行的I/II期臨床試驗（NCT04786262）的初步結果。該試驗使用人胚胎干細胞（hESCs），在體外預分化為類(lèi)β細胞（產(chǎn)品名稱(chēng)：VX880），用于長(cháng)期患有T1D并有嚴重低血糖病史的成年患者。

16名接受VX880移植的患者中，胰島樣細胞經(jīng)門(mén)靜脈輸注移植入肝臟，并在全身藥物性免疫抑制下維持。其中，4名接受足量細胞劑量的患者在移植數月后不再出現嚴重低血糖，并實(shí)現了胰島素獨立（最新更新：2025年6月，意大利比薩IPITA大會(huì )）。

大約9個(gè)月的延遲期（從移植到移植物功能的出現）被認為是ESCs在體內繼續分化并獲得功能成熟所需的時(shí)間。在接受足量細胞移植并配合全身免疫抑制的患者中，多人成功實(shí)現了胰島素獨立和嚴重低血糖的消除，證明了該策略的臨床可行性。

其他早期試驗（如CRISPR Therapeutics的NCT05210530）雖然已有初步結果，但因數據過(guò)早，目前尚無(wú)法評估療效。hESCs雖然帶來(lái)一定臨床成功，但仍受限于必須通過(guò)病毒轉染體細胞以誘導多能性，這增加了安全風(fēng)險并延長(cháng)制備時(shí)間。

創(chuàng )新突破：中國研究的貢獻：為應對這些局限，中國的一項研究嘗試使用化學(xué)誘導多能干細胞（ciPSCs）衍生胰島移植到T1D患者，移植一年后實(shí)現胰島素獨立。該方法采用化學(xué)分子而非基因操作誘導多能性，同時(shí)將細胞移植至腹直肌鞘下，而非傳統肝臟移植部位，提供了新的移植策略。

ciPSCs的優(yōu)勢還在于來(lái)源于成體體細胞，可避免hESCs涉及的人類(lèi)胚胎倫理問(wèn)題。盡管如此，無(wú)論是基因工程方法還是化學(xué)誘導，小分子方法的分化過(guò)程仍然復雜、漫長(cháng)且不穩定，并可能產(chǎn)生非目標細胞譜系，其潛在致瘤性也無(wú)法完全排除。

總體而言，干細胞移植在T1D治療中展現出巨大潛力，克服這些障礙的基因編輯策略仍處于早期階段，臨床經(jīng)驗僅限于少數國家。雖然離T1D全面應用仍有距離，但在神經(jīng)退行性疾?。ㄈ鏏LS和阿爾茨海默?。╊I(lǐng)域已有一定探索，積累了寶貴經(jīng)驗，盡管成功證據仍不充分。這顯示了干細胞治療在復雜疾病中的潛力及其面臨的技術(shù)和安全挑戰。

人間充質(zhì)干細胞能否成為治療1型糖尿病的新助力？

人間充質(zhì)干細胞雖然難以直接轉分化為類(lèi)β細胞，即具有胰島素分泌功能的細胞，但它們具有強大的免疫調節能力，這使其在T1D治療中仍然具有潛在價(jià)值。由于人間充質(zhì)干細胞不表達MHC II類(lèi)抗原，幾乎不被免疫系統識別，同時(shí)能夠抑制T細胞反應、阻礙樹(shù)突狀細胞分化或β細胞增殖，并促進(jìn)調節性T細胞（Treg）擴增，它們在移植環(huán)境中可以降低免疫排斥的風(fēng)險。

此外，臍帶沃頓膠來(lái)源的人間充質(zhì)干細胞還能增強抗炎因子和關(guān)鍵免疫調節分子（如HLA-G5）的產(chǎn)生，并與抗凋亡蛋白Bcl-2的上調相關(guān)，從而進(jìn)一步支持移植物存活?；谶@些特性，人間充質(zhì)干細胞可作為干細胞衍生療法的輔助細胞，改善移植成活率和功能，即便其自身難以直接替代β細胞，也能在治療T1D中發(fā)揮重要的輔助作用。

無(wú)免疫抑制移植的創(chuàng )新突破

近期的首次人體研究顯示，通過(guò)前臂肌肉注射工程化原代胰島細胞療法（UP421）移植到T1D患者體內，即使未使用任何免疫抑制，1個(gè)月后移植物仍未被排斥，并能持續產(chǎn)生功能性C肽。這一結果表明，有可能在不依賴(lài)全身免疫抑制的情況下維持移植物功能，為T(mén)1D患者提供更安全的治療方案。

最新的更新（2025年6月，比薩IPITA大會(huì )）進(jìn)一步顯示，移植6個(gè)月后，C肽在基礎及餐后刺激狀態(tài)下均保持穩定，影像學(xué)顯示移植物位置穩定，無(wú)免疫排斥跡象。這一技術(shù)目前也在嘗試應用于hiPSC衍生胰島細胞，為未來(lái)免疫逃逸型干細胞療法提供了有希望的方向。

封裝技術(shù)：是細胞治療的終極保護方案，還是過(guò)渡策略？

封裝技術(shù)旨在通過(guò)物理屏障隔離移植細胞，使其免受宿主免疫系統的攻擊，從而避免使用全身性免疫抑制劑。然而，該策略面臨重大挑戰，例如FDA批準的VX264試驗因封裝細胞功能不佳而中止，凸顯了技術(shù)可行性問(wèn)題。此外，盡管水凝膠封裝展示了長(cháng)期的耐受性，但其固有的局限性——尤其是核心的長(cháng)期供氧不足以及無(wú)法按需取出移植物——嚴重限制了其臨床轉化和應用。

為克服微囊的瓶頸，研究重心已轉向更易操作但風(fēng)險不同的免疫保護性宏裝置。當前的研究前沿是開(kāi)發(fā)高性能生物材料（如納米纖維），以期在提供免疫隔離的同時(shí)，促進(jìn)血管生成以改善氧氣供應。更進(jìn)一步，結合去細胞化器官基質(zhì)和3D生物打印技術(shù)來(lái)構建“生物雜交器官”，正為T(mén)1D的細胞治療開(kāi)辟出一條充滿(mǎn)潛力的新途徑，目標是最終實(shí)現功能完整、長(cháng)期存活且安全的細胞替代療法。

細胞療法普及之路：為何生產(chǎn)困難與移植部位同等重要？

盡管已有成熟方案指導如何從hESC或hiPSC中獲取胰島素分泌細胞，但其實(shí)際生產(chǎn)仍面臨巨大技術(shù)壁壘和高昂成本。這些細胞不僅脆弱、對環(huán)境敏感，其分化過(guò)程的日常監測和維持依賴(lài)昂貴試劑，加之必需的復雜基因編輯操作，使得能穩定生產(chǎn)功能齊全細胞產(chǎn)品的實(shí)驗室寥寥無(wú)幾，極大地限制了該技術(shù)的推廣和應用范圍。

相比之下，hMSC因其易于從多種成體組織（如脂肪、臍帶）中獲取、擴增簡(jiǎn)便且成本低廉，展現出更好的經(jīng)濟性和可及性?xún)?yōu)勢。

移植部位的選擇是決定療法成敗的另一關(guān)鍵因素，它直接影響細胞的存活（氧氣/營(yíng)養供應）和功能（胰島素擴散效率）。

對于免疫原性已通過(guò)編輯技術(shù)降低的細胞，傳統門(mén)靜脈肝內移植或肌肉移植仍是可行選項；而對于需要物理免疫隔離的細胞（如微囊化或宏裝置封裝產(chǎn)品），則必須將其植入皮下或網(wǎng)膜等特定部位，這些位置不僅需便于植入和取出，更要能促進(jìn)血管化以保證細胞長(cháng)期存活和功能發(fā)揮。

綜合治療策略：未來(lái)發(fā)展方向

治愈1型糖尿病的核心在于用健康活力的細胞替代被破壞的β細胞，從而恢復接近生理狀態(tài)的內源性胰島素分泌模式（圖1）。尸體供體胰島雖然能夠逆轉T1D，但因器官捐獻稀缺性而難以廣泛應用。

由于T1D起始于自身免疫性β細胞破壞，對抗自身免疫是首要任務(wù)。Car-Treg細胞、hMSCs或其他研發(fā)中的免疫調節方法可在疾病早期防止β細胞持續損傷；在疾病晚期，將免疫調控手段與hESCs或hiPSCs衍生胰島素生產(chǎn)細胞移植結合，有望在無(wú)需全身免疫抑制的情況下逆轉高血糖（表1）。

通過(guò)”混合”策略整合穩定干細胞移植物與免疫調節技術(shù)，或能為T(mén)1D提供可行的治愈途徑。

參考資料：

[1]:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/dmrr.70079

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