簡(jiǎn)介：2026年《Translational Neurodegeneration》綜述：間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSC）通過(guò)旁分泌、免疫調節、促血管生成等多模式機制，靶向阿爾茨海默病、帕金森病、多發(fā)性硬化癥的慢性神經(jīng)炎癥。盤(pán)點(diǎn)全球臨床試驗（帕金森病I期、阿爾茨海默病鞘內給藥、多發(fā)性硬化癥MESEMS等），解析FDA批準Ryoncil、NMPA批準艾米邁托賽對神經(jīng)領(lǐng)域的啟示，附常見(jiàn)問(wèn)題解答。

通過(guò)減輕神經(jīng)炎癥實(shí)現神經(jīng)保護：間充質(zhì)干細胞治療中樞神經(jīng)系統（CNS）疾病的機制與前景

一、神經(jīng)炎癥：多種中樞神經(jīng)系統疾病的共同病理核心

全球人口老齡化背景下，神經(jīng)退行性疾病與神經(jīng)炎癥性疾病正日益構成重大公共衛生挑戰。這類(lèi)疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、帕金森病及多發(fā)性硬化癥）雖病因與病理特征各異，但常共享多種共同機制：突觸功能障礙、蛋白聚集引發(fā)的蛋白穩態(tài)失衡、細胞骨架破壞、代謝紊亂、基因組損傷，以及已被公認為核心病理特征的慢性神經(jīng)炎癥?，F有干預措施多限于緩解癥狀，對疾病長(cháng)期進(jìn)程影響有限。

間充質(zhì)基質(zhì)細胞（MSCs）療法憑借其免疫調節與神經(jīng)保護的雙重能力，成為備受矚目的潛在策略。當前學(xué)界普遍認為MSCs主要通過(guò)旁分泌機制發(fā)揮作用——即分泌可溶性因子與細胞外囊泡（EVs）。這些無(wú)細胞介質(zhì)（包括全部分泌組分或純化的EVs）富含免疫調節、神經(jīng)營(yíng)養及抗凋亡因子，通過(guò)減輕神經(jīng)炎癥、穩定血腦屏障、重塑膠質(zhì)細胞與淋巴細胞活性，以及遞送調控神經(jīng)元凋亡與炎癥基因網(wǎng)絡(luò )的微小RNA，展現出多層面的神經(jīng)保護效應，從而重塑神經(jīng)炎癥微環(huán)境。

近期，《Translational Neurodegeneration》期刊發(fā)表了一篇題為“間充質(zhì)基質(zhì)細胞與神經(jīng)炎癥：神經(jīng)保護的多模式策略及未來(lái)治療前景”的綜述^[1]。該文系統總結了來(lái)自體外、體內臨床前模型及早期臨床研究的分子證據，闡釋了組織來(lái)源與免疫生物可塑性如何影響MSCs的療效，并強調了向無(wú)細胞型MSCs衍生療法發(fā)展的新興趨勢。

二、中樞神經(jīng)系統疾病中的神經(jīng)炎癥

神經(jīng)炎癥的核心過(guò)程包括：小膠質(zhì)細胞與星形膠質(zhì)細胞的激活、促炎細胞因子分泌增加，以及外周免疫細胞向中樞神經(jīng)系統（CNS）的浸潤，最終導致局部組織損傷。生理條件下，駐留膠質(zhì)細胞通過(guò)感知擾動(dòng)、清除碎片及參與宿主防御，維持CNS穩態(tài)。

相反，這些細胞的持續或失調性激活可驅動(dòng)慢性神經(jīng)炎癥——這是多種CNS疾病的共同特征。在炎癥應激下，神經(jīng)元亦可呈現“神經(jīng)炎癥”表型，表現為氧化應激、凋亡易感性增加，并釋放危險相關(guān)介質(zhì)，進(jìn)一步招募與激活膠質(zhì)細胞。

總體而言，小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞及浸潤免疫細胞是主要效應細胞，它們釋放的細胞因子與活性氧，會(huì )放大神經(jīng)元應激反應及炎癥相關(guān)的功能障礙。

三、炎癥性中樞神經(jīng)微環(huán)境中的膠質(zhì)細胞與內皮細胞動(dòng)力學(xué)

小膠質(zhì)細胞活化驅動(dòng)的內皮屏障損傷

在炎癥性中樞神經(jīng)微環(huán)境中，激活的小膠質(zhì)細胞是血腦屏障（BBB）功能障礙的早期驅動(dòng)力。生理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細胞通過(guò)免疫監視維持CNS穩態(tài)；但在慢性神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ?、帕金森?。┲?，持續的病理刺激（β-淀粉樣蛋白、α-突觸核蛋白等）促使其向促炎的“M1樣”表型轉化，大量釋放白介素-1β（IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、一氧化氮及金屬蛋白酶。這些可溶性介質(zhì)直接作用于腦微血管內皮細胞，系統性地破壞緊密連接結構：

• IL-1β通過(guò)激活蛋白激酶C誘導ZO-1磷酸化，使其從細胞膜移位至細胞質(zhì)，長(cháng)期暴露還可通過(guò)β-連環(huán)蛋白和FOXO1核轉位下調Claudin-5表達，并經(jīng)MAPK通路降低Occludin水平。
• TNF-α經(jīng)NF-κB和PI3K途徑抑制Claudin-5啟動(dòng)子活性，同時(shí)降低Occludin和ZO-1表達，并間接誘導內皮細胞釋放IL-6及SPARC（一種阻礙緊密連接功能的細胞外基質(zhì)重塑分子）。

實(shí)驗證據表明，脂多糖刺激的小膠質(zhì)細胞可顯著(zhù)增加BBB通透性，而阻斷TNF-α或減少活性氧產(chǎn)生可逆轉這一效應。

星形膠質(zhì)細胞的功能轉換：從屏障支持者到降解協(xié)同者

星形膠質(zhì)細胞在維持BBB完整性中具有生理性支持作用：通過(guò)釋放膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)營(yíng)養因子（GDNF）、成纖維細胞生長(cháng)因子和血管生成素-1增強內皮緊密連接。然而，在炎癥或缺血條件下，星形膠質(zhì)細胞轉化為反應性表型，其功能發(fā)生根本性逆轉：

• 降解屏障：缺氧缺糖時(shí)，星形膠質(zhì)細胞上調金屬蛋白酶MMP9和血管內皮生長(cháng)因子（VEGF），直接降解緊密連接蛋白。
• 釋放炎癥介質(zhì)：反應性星形膠質(zhì)細胞分泌IL-1β、TNF-α、一氧化氮及補體成分3，進(jìn)一步加劇內皮損傷。
• 與小膠質(zhì)細胞雙向通訊：小膠質(zhì)細胞釋放的TNF-α、IL-1α和補體成分1q可維持星形膠質(zhì)細胞的持續活化；反之，星形膠質(zhì)細胞來(lái)源的趨化因子（CCL2、CXCL10）及炎癥介質(zhì)又能增強小膠質(zhì)細胞的神經(jīng)毒性。

值得注意的是，部分星形膠質(zhì)細胞可向抗炎修復表型轉化（產(chǎn)生IL-10、TGF-β及神經(jīng)營(yíng)養因子），但慢性炎癥條件下這種保護性反應往往被神經(jīng)毒性表型所淹沒(méi)。

正反饋循環(huán)：自我維持的神經(jīng)炎癥放大器

健康狀態(tài)下，BBB的完整性與星形膠質(zhì)細胞的保護性支持構成一個(gè)半透性屏障。疾病狀態(tài)下，膠質(zhì)細胞活化直接破壞屏障，細胞因子介導緊密連接損傷，并形成“膠質(zhì)活化→屏障破壞→炎癥浸潤→膠質(zhì)持續活化”的正反饋循環(huán)。這是慢性神經(jīng)炎癥難以自限的關(guān)鍵病理機制。

四、外周免疫參與中樞神經(jīng)系統組織損傷

BBB完整性的受損，不僅是膠質(zhì)細胞活化的“后果”，更為外周免疫成分進(jìn)入CNS打開(kāi)了“門(mén)戶(hù)”。外周免疫細胞（T細胞、B細胞、單核細胞及自然殺傷細胞）在神經(jīng)炎癥中的具體作用如下：

• CD4+ T淋巴細胞：神經(jīng)炎癥的啟動(dòng)者與放大者，Th1和Th17亞群分泌IFN-γ、IL-17等，破壞BBB并損傷神經(jīng)元。
• CD8+ T淋巴細胞：通過(guò)穿孔素、顆粒酶和FAS信號造成細胞毒性攻擊，同時(shí)具備雙向調節功能。
• 調節性T細胞與B細胞：Treg功能失效，B細胞產(chǎn)生自身抗體并形成三級淋巴組織，加劇脫髓鞘。
• 單核細胞與自然殺傷細胞：浸潤放大炎癥，但也可能支持組織修復；NK細胞兼具保護與損傷雙重作用（圖2）。

理解這一擴展模型，對于識別新的治療干預節點(diǎn)（如免疫細胞募集、調節性T細胞功能）以及充分認識MSCs作為系統免疫調節劑的治療潛力，均至關(guān)重要。

五、MSCs的作用機制：從免疫調節到血管重建

細胞來(lái)源、安全性及旁分泌主導的修復范式

MSCs是一類(lèi)貼壁生長(cháng)的多能細胞，表達CD105、CD73、CD90，不表達造血及免疫標志物（CD45、CD34、HLA-DR），可從骨髓、脂肪、臍帶、羊膜等多種組織分離。不同來(lái)源的MSCs各有優(yōu)劣：骨髓來(lái)源研究最充分但取材侵入性強；圍產(chǎn)期組織（臍帶、羊膜）符合倫理、易獲取，且具有高增殖能力和強大的免疫調節活性。

臨床研究表明，MSCs在神經(jīng)退行性疾病I期臨床試驗中表現出卓越的安全性，移植物反應非常有限。更為關(guān)鍵的是，目前共識強調MSCs介導的神經(jīng)修復主要源于旁分泌機制而非神經(jīng)元替代——甚至凋亡的MSCs仍能被宿主巨噬細胞吞噬并發(fā)揮免疫調節效應。這一發(fā)現推動(dòng)了無(wú)細胞療法（外泌體、分泌組分）的開(kāi)發(fā)。

MSCs對先天免疫與適應性免疫的多層次調節

MSCs通過(guò)分泌前列腺素E?、吲哚胺2,3-雙加氧酶（IDO）、肝細胞生長(cháng)因子、TGF-β及IL-1受體拮抗劑等可溶性介質(zhì)，發(fā)揮廣泛的免疫調節作用：

• 對先天免疫：將小膠質(zhì)細胞和單核細胞重編程為神經(jīng)保護性M2樣表型（IL-10↑，精氨酸酶-1↑）。
• 對T細胞：抑制Th1和Th17分化，促進(jìn)Th2和調節性T細胞（Treg）擴增；通過(guò)隧道納米管轉移線(xiàn)粒體，甚至可將Th17轉化為T(mén)reg表型。
• 對B細胞：抑制B細胞增殖和漿細胞分化，促進(jìn)調節性B細胞表型。
• 對NK細胞：抑制增殖，下調激活性受體（NKG2D、NKp46），上調抑制性受體（如CD158），減弱細胞毒性。

總的來(lái)說(shuō)，這些研究結果表明，間充質(zhì)干細胞的免疫調節特性可以影響先天性和適應性免疫的激活和表型。這一范式支持基于間充質(zhì)干細胞的方法作為一種潛在的、安全的、機制多樣的再生免疫學(xué)和神經(jīng)治療策略（圖3）。

MSCs的神經(jīng)保護與血管重建

MSCs具有強大的神經(jīng)保護特性：在新生大鼠缺氧缺血性腦病模型中，臍帶MSCs通過(guò)調節Beclin-2和caspase-3信號通路減輕腦損傷，上調抗凋亡蛋白Bcl-2。同時(shí)，MSCs通過(guò)分泌血管生成素-1、胎盤(pán)生長(cháng)因子和VEGF促進(jìn)血管再生，激活內皮細胞中的Notch信號通路，誘導自分泌VEGF-A產(chǎn)生，促進(jìn)新生血管形成?；謴臀⒀芄嘧τ谥亟ㄑ鯕夂蜖I(yíng)養供應、支持神經(jīng)元修復至關(guān)重要。

六、間充質(zhì)干細胞治療神經(jīng)退行性疾病中的臨床應用

基于大量臨床前證據闡明了間充質(zhì)干細胞（MSCs）在神經(jīng)退行性疾病和神經(jīng)炎癥環(huán)境下促進(jìn)神經(jīng)元存活的機制，已開(kāi)展多項I/II期臨床試驗，以評估其在患者中的安全性，并初步探索其對運動(dòng)、認知和生化指標的潛在療效（表1）。

帕金森病與阿爾茨海默病的臨床試驗：初步安全性與有限療效信號

在帕金森病領(lǐng)域，目前僅有一項I期臨床試驗發(fā)表了結果。該試驗采用靜脈輸注自體骨髓來(lái)源MSCs，即使是在最高劑量下也表現出極佳的安全性與免疫原性特征。

最高劑量組顯示出外周炎癥降低（多種促炎細胞因子下調）、運動(dòng)功能改善及血清腦源性神經(jīng)營(yíng)養因子水平升高，提示神經(jīng)營(yíng)養支持?；谶@些發(fā)現，后續啟動(dòng)了更大患者隊列的II期試驗（NCT04506073）及另一項使用自體脂肪來(lái)源MSCs的II期試驗（NCT04928287），但結果尚未發(fā)表。

在阿爾茨海默病方面，采用更具侵入性的鞘內給藥途徑的同種異體臍帶來(lái)源MSCs（NEUROSTEM?-AD）在I期、II期及隨訪(fǎng)研究中均表現出良好的耐受性，無(wú)劑量限制性毒性，并在輕中度認知與精神障礙患者中顯示出有希望的療效。

值得注意的是，腦脊液中阿爾茨海默病相關(guān)生物標志物（Aβ1–42、總tau蛋白和過(guò)度磷酸化tau蛋白）出現一過(guò)性降低，且白細胞增多，進(jìn)一步支持免疫調節與旁分泌通路為其作用機制。此外，自體骨髓來(lái)源MSCs（Lomecel-B）和脂肪來(lái)源MSCs（Astro-Stem）通過(guò)靜脈輸注也已獲得令人鼓舞的安全性結果及初步認知益處。

多發(fā)性硬化癥的臨床試驗：最多的臨床證據與矛盾的療效結果

目前，最多的臨床結果來(lái)自多發(fā)性硬化癥的I期和II期試驗。大多數試驗采用自體骨髓來(lái)源MSCs，在某些情況下經(jīng)工程化改造以作為神經(jīng)營(yíng)養因子的儲庫或定向分化為神經(jīng)祖細胞樣表型。

不同試驗的一致發(fā)現是：無(wú)論給藥途徑如何，MSCs給藥均具有良好的安全性和耐受性，藥物不良反應通常輕微，從未嚴重到損害臨床可行性。幾項研究還報告了運動(dòng)功能的改善，這些改善伴隨著(zhù)腦脊液成分的變化，包括作為神經(jīng)元損傷指標的神經(jīng)絲蛋白水平降低。外周免疫方面，觀(guān)察到Th1淋巴細胞減少和調節性T細胞一過(guò)性增加，證實(shí)了MSCs的旁分泌免疫調節作用。影像學(xué)上，部分研究描述了脫髓鞘斑塊水平的益處，表現為現有病灶穩定且無(wú)新病灶形成，提示疾病無(wú)再激活。

然而，大型多中心MESEMS試驗（“間充質(zhì)干細胞治療多發(fā)性硬化癥”）雖證實(shí)了骨髓來(lái)源MSCs極佳的安全性，但未能達到次要療效終點(diǎn)——未觀(guān)察到疾病進(jìn)展或運動(dòng)功能的顯著(zhù)改善。其他來(lái)源的MSCs（脂肪組織、圍產(chǎn)期組織）也均達到主要安全性結局，并在某些情況下提供了功能性益處（如改善運動(dòng)表現、膀胱功能控制及穩定腦部病灶活動(dòng)），但總體療效證據仍不一致。

轉化瓶頸：尚無(wú)注冊的III期臨床試驗及其主要原因

令人遺憾的是，由于關(guān)鍵障礙導致的轉化瓶頸，目前尚無(wú)注冊的基于MSCs治療神經(jīng)退行性疾病的III期臨床試驗。

主要障礙包括以下幾個(gè)方面：在細胞來(lái)源、制備和細胞生產(chǎn)標準化方面缺乏共識仍然是主要障礙。其他限制包括試驗設計和終點(diǎn)的巨大差異性（通常難以合理實(shí)現），以及未解決的監管復雜性。關(guān)于確切作用機制的不確定性，以及難以找到可長(cháng)期隨訪(fǎng)的大規?；颊哧犃?，使情況更加復雜。

臨床里程碑與未來(lái)前景：從移植物抗宿主病獲批到神經(jīng)領(lǐng)域的啟示

2024年，美國食品藥品監督管理局（FDA）批準了Ryoncil（remestemcel-L-rknd），一種用于治療類(lèi)固醇難治性急性移植物抗宿主?。╝GVHD）的同種異體骨髓來(lái)源MSCs療法。

緊隨其后，2025年1月2日，中國國家藥品監督管理局（NMPA）通過(guò)優(yōu)先審評審批程序，附條件批準了鉑生卓越生物科技（北京）有限公司申報的艾米邁托賽注射液（商品名：睿鉑生）上市，用于治療14歲以上消化道受累為主的激素治療失敗的aGVHD。該藥系人臍帶間充質(zhì)干細胞注射劑，是我國首款獲批上市的間充質(zhì)干細胞治療藥品。

這兩項史無(wú)前例的監管決策，標志著(zhù)基于細胞的免疫調節療法的一個(gè)重要臨床里程碑，同時(shí)也為MSCs在神經(jīng)退行性疾病中的臨床應用提供了重要啟示——即通過(guò)免疫調節機制治療炎癥相關(guān)疾病是可行的。

為了實(shí)現未來(lái)在神經(jīng)病理學(xué)中的臨床應用，有必要改進(jìn)MSC的生產(chǎn)方法，采用更大的患者群體來(lái)增強統計穩健性，改進(jìn)診斷策略，并加深我們對MSC為NDD患者帶來(lái)益處的機制的了解。

七、結論與展望

大多數神經(jīng)退行性疾病至今仍缺乏有效的疾病修飾療法。間充質(zhì)基質(zhì)細胞憑借其免疫調節、神經(jīng)保護、抗凋亡及促血管生成等多重特性，成為極具前景的治療平臺。其低免疫原性支持同種異體移植，旁分泌主導的作用機制推動(dòng)了無(wú)細胞衍生產(chǎn)品的發(fā)展。

臨床研究已證實(shí)MSC良好的安全性，監管里程碑（Ryoncil、睿鉑生）更是歷史性突破。然而，在神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，轉化瓶頸依然突出。多數神經(jīng)退行性疾病或為晚發(fā)性，或進(jìn)展迅速且預后兇險，延遲性不良事件的潛在風(fēng)險或許并不足以抵消其臨床獲益。

當前的關(guān)鍵任務(wù)在于：推動(dòng)制備工藝標準化，依托大規模多中心試驗提升證據等級，利用生物標志物與影像技術(shù)實(shí)現患者精準分層，并進(jìn)一步闡明體內主導機制。隨著(zhù)基礎與臨床研究的深入，MSC及其衍生物有望成為神經(jīng)病學(xué)的有效武器。

八、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FQA）

參考資料

[1] Bufi, A.A., Papait, A., Ponsaerts, P. et al. Mesenchymal stromal cells and neuroinflammation: a multimodal approach to neuroprotection and future therapeutic horizons. Transl Neurodegener 15, 23 (2026). https://doi.org/10.1186/s40035-026-00554-4

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