介紹

慢性阻塞性肺病 (COPD) 是全球發(fā)病率和死亡率的第三大最常見(jiàn)原因，其特征是持續性氣流受限和組織破壞。它是由長(cháng)期接觸有害顆粒（尤其是香煙煙霧）引起的，會(huì )導致慢性炎癥和肺結構改變。

COPD的病理生理學(xué)涉及影響氣道、肺實(shí)質(zhì)和肺血管系統的氧化應激和蛋白酶/抗蛋白酶失衡。多種炎癥介質(zhì)、氧化劑和過(guò)量蛋白酶的釋放導致肺泡囊破壞，隨后彈性回縮力喪失和生理機能障礙。

COPD患者通常表現為進(jìn)行性呼吸困難、咳嗽和咳痰。COPD患者的4年生存率可以使用獨特的評分系統BODE指數進(jìn)行預測。它基于FEV1（第一秒用力呼氣量）、6分鐘步行距離、mMRC（改良醫學(xué)研究委員會(huì )）呼吸困難量表和體重指數。估計4年生存率在18%到80%之間，具體取決于患者的BODE評分（指數越高，病情越差）。由于缺乏預防疾病進(jìn)展的治愈性治療選擇，已建議使用單核干細胞治療COPD。

間充質(zhì)干細胞具有祖細胞和免疫調節特性，這表明它們在治療基于免疫的疾?。ɡ鏑OPD）中具有潛在的臨床應用價(jià)值。

我們報告了一名74歲的患者，該患者被診斷患有D組COPD超過(guò)13年，并接受了Regentime?程序的干細胞治療。該技術(shù)使用部分分化和特異性重定向的自體骨髓單核干細胞 (BM-MSC)（商標ID號：168469）。我們病例中的患者在干細胞治療后7年的臨床隨訪(fǎng)顯示主要癥狀和氧氣需求減少，特別是在治療后的前5年。

案例展示

一名67歲的男性于2015年作為門(mén)診病人就診，接受干細胞治療COPD的試驗?；颊哂?009年被診斷為D組COPD（mMRC評分為4，COPD評估測試評分為26，多次中度加重）：經(jīng)常感到胸悶，嘗試爬山后感到氣喘吁吁，在家活動(dòng)受限，知道自己的肺部狀況后不敢出門(mén)，睡不好，精力有限。

在傳統療法多年來(lái)未能改善他的生活質(zhì)量后，該患者選擇嘗試干細胞療法。他接受了由五個(gè)步驟組成的 Regentime?程序：

a) 實(shí)驗前階段

在12小時(shí)的時(shí)間窗內，患者兩次肌內注射600mcg的非格司亭（粒細胞集落刺激因子）。最后一次給藥后數小時(shí)，記錄到白細胞計數增加。

b) 骨髓采集階段

使用裝有50,000單位10%肝素鈉的抽吸注射器，在局部麻醉下進(jìn)行雙側骨髓抽吸：從每個(gè)髂后上嵴收集 100mL。在無(wú)菌條件下（封閉系統技術(shù)）將抽吸物轉移到輸液袋中。袋子在緩慢的三維實(shí)驗室搖床上保持在22°C。

c) 實(shí)驗室階段

將骨髓提取物在1830RCF下離心20分鐘。然后收集包括BM-MSC在內的細胞血沉棕黃層。將BM-MSC與綿羊肺超濾液 (ACE|PICO PULMO) 在22°C的振蕩器上孵育24小時(shí)。

d) 移植階段

在24小時(shí)的潛伏期之后，患者開(kāi)始通過(guò)每3小時(shí)重復吸入15分鐘的氣霧劑來(lái)接受祖干細胞，總共6個(gè)療程。每個(gè)療程都與100mL生理鹽水溶液中的1000萬(wàn)個(gè)干細胞（1mL）靜脈注射同時(shí)進(jìn)行。

e) 移植后階段

病人在他的病房里被監測了2天，以進(jìn)行連續的生命體征評估和記錄任何不良反應。

結果

出院后，患者在家中接受了4周的監測。他恢復了干細胞治療前的相同藥物。7年來(lái)，每6個(gè)月對該名患者進(jìn)行一次隨訪(fǎng)，進(jìn)行臨床評估。

他聲稱(chēng)在干細胞治療后，他沒(méi)有經(jīng)歷任何不良的影響。此外，他聲稱(chēng)他對氧氣支持的需求減少了；我們的后續團隊登記，他在室內空氣中的氧飽和度沒(méi)有下降到89%。然而，在移植后的第6年和第7年，他開(kāi)始重復使用制氧機，因為他在室內空氣中的氧飽和度重新開(kāi)始下降，偶爾低于89%。睡眠時(shí)又開(kāi)始使用生物呼吸器。

討論

主要結果及與文獻的比較

由于其有限的治療選擇，慢性阻塞性肺病是全球死亡的主要原因，其特征是影響全球超過(guò)3.9億人的進(jìn)行性和衰弱性病程。它是由長(cháng)期接觸有害顆粒引起的，其特征是氣道炎癥導致長(cháng)期進(jìn)行性呼吸道癥狀和影響患者生活質(zhì)量的阻塞性肺病模式。

我們的患者在診斷為D組COPD后6年接受了吸入和靜脈輸注干細胞治療。干細胞治療后7年多的臨床隨訪(fǎng)顯示，對氧氣支持的需求減少，呼吸困難、咳嗽和疲勞等癥狀逐漸改善，特別是在移植后的前5年。盡管我們的患者的12年生存率估計為0.58%，但他在COPD診斷日期超過(guò)13年后仍然存活，據報道生活質(zhì)量逐漸改善。

我們的結果表明死亡率降低和生活質(zhì)量提高得到Squassoni SD等人的支持。誰(shuí)發(fā)現在患有中度至重度 COPD的患者中輸注自體骨髓單核細胞可在12個(gè)月后改善肺泡氣體交換和擴散能力。

Ribeiro-Paes JT等人報告了類(lèi)似的結果。通過(guò)靜脈輸注將干細胞療法應用于晚期COPD患者。他們聲稱(chēng)他們的臨床狀況有所改善，對氧氣的耐受時(shí)間更長(cháng)，并且在氧飽和度沒(méi)有顯著(zhù)下降的情況下對努力的耐受性更高。此外，在他們的研究中，包括對嚴重肺氣腫患者進(jìn)行靜脈內BM-MSCs給藥，StolkJ等人未發(fā)現不良反應，肺氣腫肺組織中內皮標志物表達增加了三倍，這表明治療后12個(gè)月嚴重受影響的肺區域的微血管反應。

因此，COPD的干細胞療法作為COPD傳統藥物的輔助手段，在生存、長(cháng)期安全性和改善患者生活質(zhì)量方面顯示出可喜的結果。

干細胞治療可能減緩慢阻肺進(jìn)展的可能機制

文獻中已經(jīng)研究了干細胞可能降低COPD進(jìn)展的機制。首先，肺泡上皮細胞凋亡在COPD發(fā)病機制中起著(zhù)重要作用，主要是由于阻斷了血管內皮生長(cháng)因子（VEGF）信號通路。MSCs通過(guò)上調VEGF對肺泡上皮細胞產(chǎn)生抗凋亡作用，并具有分化為肺泡上皮細胞的潛力，這有助于恢復肺組織結構。

其次，已知暴露于有毒顆粒（如香煙煙霧）與有利于蛋白酶/抗蛋白酶失衡的炎癥和氧化過(guò)程有關(guān)。這導致通過(guò)金屬蛋白酶（MMP-9和MMP-12）降解細胞外基質(zhì)，促進(jìn)肺泡壁破壞和空腔擴大。建議將MSCs注入肺部以逆轉基質(zhì)金屬蛋白酶的誘導，恢復蛋白酶/抗蛋白酶平衡。

第三，肺間充質(zhì)干細胞的給藥可能會(huì )干擾COPD發(fā)病機制中涉及的炎癥過(guò)程。MSC被認為可以下調促炎介質(zhì)，例如腫瘤壞死因子-α、白細胞介素1-β和白細胞介素6。進(jìn)一步建議MSCs通過(guò)增加血紅素加氧酶-1水平來(lái)減少氧化應激，這具有抗氧化和細胞保護作用。

隨后，使用MSCs治療COPD患者呈現出令人鼓舞的效果，包括將MSCs分化為肺泡上皮細胞、恢復蛋白酶/抗蛋白酶平衡、調節炎癥過(guò)程和減少氧化應激。

局限性和優(yōu)勢

應該承認本病例報告的一些局限性，例如缺乏記錄數據；對該病例的隨訪(fǎng)僅是臨床的。其次，我們的結果表明，生活質(zhì)量的改善需要通過(guò)大規模前瞻性研究進(jìn)一步驗證，并且應該研究長(cháng)期安全性。第三，需要評估適當的劑量、途徑和輸注速率以?xún)?yōu)化治療。

同時(shí)，這份報告的優(yōu)勢也值得關(guān)注，因為它是全球首例通過(guò)吸入和靜脈注射干細胞移植治療慢性阻塞性肺病的病例報告，這可能增加了患者改善的機會(huì )。

結論

慢性阻塞性肺病是全世界死亡的主要原因之一。目前可用的療法未能阻止疾病進(jìn)展和降低死亡率。因此，作為降低死亡率的試驗，出現了對潛在治愈性治療的需求。

Regentime?程序基于將增殖的部分分化和特異性重定向的自體成人骨髓來(lái)源的單核祖細胞干細胞移植到目標人群。將此程序應用于我們的患者，在降低死亡率和提高生活質(zhì)量方面顯示出可喜的結果。

這表明 Regentime?程序是改善COPD患者肺功能的潛在關(guān)鍵療法。然而，更大規模的臨床試驗對于優(yōu)化治療劑量和途徑至關(guān)重要。

參考資料：Boulos R、Nemer L、Mansou V、Chahine NA (2022) 使用 Regentime? 程序治療慢性阻塞性肺病病例。Int J Stem Cell Res Ther 9:075。doi.org/10.23937/2469-570X/1410075

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