尋找各種疾病的新替代治療方法的需求促使科學(xué)家和醫生將注意力集中在再生醫學(xué)和廣為人知的細胞療法上。目前，干細胞正在被研究用于治療許多無(wú)法治愈的疾病。

如今，現代治療策略愿意使用來(lái)自不同來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 (MSC)。研究人員越來(lái)越意識到MSC的性質(zhì)及其新的用途。由于其特性，尤其是其自我再生、分化成多個(gè)細胞譜系和參與免疫調節的能力，間充質(zhì)干細胞已成為開(kāi)發(fā)現代和有效的未來(lái)治療策略的有前途的工具。

間充質(zhì)干細胞的巨大潛力和可用性使其在許多無(wú)法治愈的疾病的治療中具有各種臨床應用。除了它們的許多優(yōu)點(diǎn)和好處之外，關(guān)于MSC的使用仍然存在疑問(wèn)。

間充質(zhì)干細胞的作用機制是什么？它們如何到達目的地？間充質(zhì)干細胞的臨床使用是否安全？這些是當間充質(zhì)干細胞被視為治療工具時(shí)出現的主要問(wèn)題。

間充質(zhì)干細胞的多樣性、其不同的臨床應用以及其許多尚未徹底研究的特性是有關(guān)這些細胞的討論和爭議的根源。

間充質(zhì)干細胞療法的利與弊

本文，我們回顧了目前關(guān)于間充質(zhì)干細胞發(fā)揮的治療潛力、臨床效果和臨床應用安全性方面的知識。

間充質(zhì)干細胞——細胞治療的主角

間充質(zhì)干細胞可以從多種來(lái)源分離（圖1），易于體外培養，能夠分化成幾種不同的細胞類(lèi)型，并且具有特殊的免疫學(xué)特性，這些特性使間充質(zhì)干細胞成為細胞治療和組織再生的有前途的工具。

最著(zhù)名和最常用的間充質(zhì)干細胞來(lái)源是骨髓 (BM) 。BM是首次發(fā)現間充質(zhì)干細胞的組織。另一個(gè)容易獲取的間充質(zhì)干細胞來(lái)源是脂肪組織。從這些來(lái)源獲取MSCs需要侵入性程序。

目前，已經(jīng)提出了新的間充質(zhì)干細胞來(lái)源。間充質(zhì)干細胞存在于牙髓、牙周韌帶、肌腱、皮膚、肌肉和其他組織中 (圖1)。

然而，分離效率存在差異，這與供體組織的可用性、狀況和年齡有關(guān)。一個(gè)非常重要的問(wèn)題是供體細胞的年齡。從年輕供體獲得的細胞不易受到氧化損傷和變化的影響，在培養中衰老速度明顯較慢，增殖率也較高。

目前，許多研究集中于間充質(zhì)干細胞在細胞治療中的應用。MSCs被用作治療關(guān)節退行性病變和重建骨骼和軟骨的工具，并用于整形外科、美容醫學(xué)、心血管疾病、內分泌和神經(jīng)系統疾病、細胞移植以及修復受損的肌肉骨骼組織。由于這些細胞的特殊性質(zhì)，例如其快速增殖、高分化能力以及遷移到損傷部位的能力，新的臨床應用正在接受測試。

BM-MSC是臨床環(huán)境中使用最頻繁的。BM-MSC也是第一個(gè)被美國食品藥品管理局注冊為抗移植物抗宿主病的藥物，名為“Prochymal”。

最近，“Alofisel”已由歐洲藥品管理局注冊，用于治療復雜性肛周瘺。該藥物基于擴增的脂肪干細胞。這兩種藥物都是同種異體的，與自體產(chǎn)品相比，由于可以在發(fā)布前進(jìn)行有關(guān)安全性和效力的詳細測試，因此具有很大的優(yōu)勢。

然而，值得注意的是，干細胞治療的新方法是使用細胞外囊泡 (EV)，它可以作為MSC的替代品。EV作為治療載體具有旁分泌作用，無(wú)需細胞直接參與。它們從干細胞中釋放出來(lái)，并向靶位點(diǎn)提供許多成分，如mRNA、DNA和蛋白質(zhì)。這種方法在最近的許多研究中都有描述，但仍需要徹底了解EV的作用機制。

間充質(zhì)干細胞的遷移和歸巢

間充質(zhì)干細胞的治療效果取決于它們到達受傷部位的能力，而這得益于它們遷移、粘附和植入靶組織的能力。若干因素影響MSCs歸巢的治療效果。

其中，培養條件、傳代次數、供體年齡、遞送方式和宿主接受性起著(zhù)重要作用。

研究表明，與體外培養的細胞相比，新鮮分離的細胞具有更高的植入效率，這可能是由于細胞在體外培養條件下經(jīng)歷衰老/分化過(guò)程的結果。培養條件對歸巢能力也有顯著(zhù)影響，因為它們可以改變參與此過(guò)程的表面標志的表達。例如，趨化因子受體CXCR4參與了MSCs的遷移。

細胞療法的療效很大程度上取決于輸送方式。最常見(jiàn)的MSCs給藥方式是靜脈輸注。然而，在細胞到達目標之前，大多數細胞會(huì )被困在各種器官的毛細血管中，尤其是肺部。這種損耗可以通過(guò)MSCs是相對較大的細胞并表達各種粘附分子來(lái)解釋。盡管MSCs可能會(huì )被困在肺部，但大量證據表明它們能夠歸巢到受傷的組織。

有趣的是，最近的數據還表明，盡管靜脈輸注存在問(wèn)題，但這種方式的療效與其他MSCs輸送方式相似。在某些情況下，動(dòng)脈內注射似乎是一種更有效的途徑。研究表明，與通過(guò)股靜脈給藥相比，通過(guò)頸內動(dòng)脈輸送MSCs更有效地促進(jìn)其遷移和歸巢到受傷的大腦中。

如前所述，有效的MSC療法的必要條件是細胞到達受傷部位并歸巢到受損組織。毫無(wú)疑問(wèn)，特定的受體和粘附分子以及與內皮細胞的相互作用在這種遷移和歸巢過(guò)程中起著(zhù)至關(guān)重要的作用。細胞粘附蛋白在質(zhì)膜上表達，例如整合素，它們參與細胞粘附到細胞外基質(zhì)蛋白 (EMC)，例如膠原蛋白、纖連蛋白和層粘連蛋白。

體內研究表明，間充質(zhì)干細胞具有趨化特性，靜脈注射后，能夠附著(zhù)在內皮上并在內皮細胞之間遷移到受傷組織，以響應在炎癥條件下上調的因子。然而，它們的跨內皮遷移 (TEM)、滲出和歸巢到受傷和炎癥部位的詳細機制尚未得到詳細解釋。推測該機制可能與白細胞的機制相似（圖2）。

圖2：白細胞穿過(guò)內皮的示意圖。據推測MSCs的遷移方式類(lèi)似。

間充質(zhì)干細胞的免疫學(xué)特性

一般認為，間充質(zhì)干細胞不具有免疫原性，因此無(wú)需免疫抑制即可移植到異基因宿主體內。

間充質(zhì)干細胞的作用機制基于其免疫調節特性和免疫抑制活性。它們能夠抑制免疫系統不同細胞的增殖和活化。這些相互作用可能直接發(fā)生（即細胞-細胞相互作用），也可能間接發(fā)生（通過(guò)可溶性因子），而且這種抑制途徑與間充質(zhì)干細胞和T細胞之間的MHC匹配無(wú)關(guān)。

間充質(zhì)干細胞的免疫調節作用體現在許多T細胞特性上，如活化和增殖，從而有效抑制免疫反應。間充質(zhì)干細胞通過(guò)分泌吲哚胺2,3-二氧化酶（IDO）和前列腺素E2（PGE2）等物質(zhì)來(lái)抑制活化T細胞的增殖。

它們還通過(guò)分泌免疫抑制細胞因子（包括IL-6、IL-8、IL-10、TGF-β 和HGF）來(lái)抑制促炎性Th17細胞的發(fā)育和刺激調節性T細胞。此外，間充質(zhì)干細胞表達的非經(jīng)典HLAI類(lèi)分子（HLA-G）對多種免疫細胞具有免疫抑制作用，即抑制T細胞增殖和細胞毒性T淋巴細胞介導的細胞溶解，還能誘導耐受性樹(shù)突狀細胞的發(fā)育，抑制自然殺傷細胞的細胞溶解功能。

許多證據表明間充質(zhì)干細胞會(huì )抑制B細胞的增殖、分化和趨化。間充質(zhì)干細胞還能阻止單核細胞向直流細胞分化。由于它們具有免疫調節特性，因此可以防止細胞裂解和宿主免疫系統的細胞毒性作用。

間充質(zhì)干細胞療法的安全性

迄今為止，已進(jìn)行了許多研究來(lái)探討間充質(zhì)干細胞療法的安全性。臨床試驗表明，體外培養的人類(lèi)MSC不易發(fā)生不良變化。

一個(gè)加拿大研究小組分析了使用BM-MSC的臨床試驗。在對36項研究進(jìn)行徹底分析后，他們發(fā)現MSC的使用與致瘤潛力之間沒(méi)有關(guān)系，并且沒(méi)有報告該療法的嚴重副作用。

Karussis等人還在多發(fā)性硬化癥和肌萎縮側索硬化癥患者中研究了MSCs療法的安全性和影響。在為期25個(gè)月的研究中，在34名接受檢查的患者中，未觀(guān)察到由該療法引起的嚴重不良反應。

間充質(zhì)干細胞療法的優(yōu)點(diǎn)

• 多向分化潛能：間充質(zhì)干細胞具有多向分化潛能，能夠分化為成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞等多種類(lèi)型的細胞。這使得它們在骨組織修復、軟骨再生等方面具有巨大潛力。例如，在治療骨關(guān)節炎時(shí)，間充質(zhì)干細胞可以分化為軟骨細胞，修復受損的關(guān)節軟骨。

• 免疫調節作用：間充質(zhì)干細胞具有免疫調節功能，能夠抑制過(guò)度的免疫反應，減少排斥反應。這對于治療自身免疫性疾?。ㄈ缦到y性紅斑狼瘡、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節炎）具有重要意義。同時(shí)，在器官移植中，間充質(zhì)干細胞也能降低排斥反應的發(fā)生。
• 組織修復能力：間充質(zhì)干細胞通過(guò)分泌生長(cháng)因子、細胞因子等，促進(jìn)受損組織的修復。例如，在心肌梗死后，間充質(zhì)干細胞能夠分泌多種生長(cháng)因子，促進(jìn)心肌細胞的再生和心功能的恢復。

• 相對較低的倫理爭議：與胚胎干細胞不同，間充質(zhì)干細胞通常來(lái)源于成人的脂肪組織、骨髓、臍帶等，這使得它們的使用相對較少倫理爭議。脂肪組織是間充質(zhì)干細胞的重要來(lái)源之一，通過(guò)脂肪抽吸術(shù)獲取間充質(zhì)干細胞相對簡(jiǎn)單，且不涉及胚胎破壞。

間充質(zhì)干細胞療法的缺點(diǎn)

• 治療效果的不確定性：雖然間充質(zhì)干細胞在多種疾病治療中展現出潛力，但其治療效果可能因個(gè)體差異而有所不同。例如，同樣的間充質(zhì)干細胞療法在不同患者的治療效果可能存在顯著(zhù)差異，這需要進(jìn)一步的研究和臨床試驗來(lái)驗證。

• 高昂的治療成本：間充質(zhì)干細胞療法的成本較高，包括干細胞的采集、分離、培養和處理等步驟，這些過(guò)程需要高技術(shù)和設備支持，導致治療費用昂貴。對于普通患者而言，經(jīng)濟負擔較大。
• 潛在的副作用：雖然間充質(zhì)干細胞療法相對安全，但仍存在一些潛在的副作用和風(fēng)險。例如，干細胞移植可能引發(fā)感染、排異反應或系統性過(guò)敏等問(wèn)題。此外，干細胞在體內的行為尚未完全掌握，存在一定的未知風(fēng)險。

• 技術(shù)與法規的挑戰：間充質(zhì)干細胞療法的推廣和應用面臨技術(shù)和法規方面的挑戰。干細胞的培養和擴增技術(shù)需要不斷優(yōu)化，同時(shí)，干細胞療法的安全性和有效性需要得到充分驗證。此外，相關(guān)法規和監管政策也需進(jìn)一步完善，以確保干細胞療法的規范應用。

結束語(yǔ)

干細胞無(wú)疑是治療許多疾病的一大希望。由于它們存在于許多成人組織中，并且不會(huì )引起倫理問(wèn)題，因此它們比胚胎干細胞具有很大的優(yōu)勢。

由于它們具有獨特的特點(diǎn)，例如易于分離和培養、在許多組織中都可用、具有免疫調節特性以及使用時(shí)不會(huì )引起倫理問(wèn)題，我們相信它們可以用于自體和同種異體移植。

然而，其治療效果的不確定性、高昂的治療成本、潛在的副作用和技術(shù)與法規的挑戰也不容忽視?？茖W(xué)家和臨床醫生需要在平衡創(chuàng )新與風(fēng)險管理的基礎上，不斷推動(dòng)MSC療法的發(fā)展和應用，為患者提供更加安全和有效的治療選擇。

參考資料：Musia?-Wysocka A, Kot M, Majka M. The Pros and Cons of Mesenchymal Stem Cell-Based Therapies. Cell Transplantation. 2019;28(7):801-812. doi:10.1177/0963689719837897

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