干細胞療法作為再生醫學(xué)的一種方式被認為是現代科學(xué)和醫學(xué)領(lǐng)域中最有前途的學(xué)科之一。這種先進(jìn)的技術(shù)為一些人類(lèi)最危及生命的疾病提供了變革性和潛在治愈性治療的無(wú)限可能性。再生醫學(xué)正迅速成為醫療保健領(lǐng)域的下一件大事，其特定目標是修復并可能替換患病的細胞、組織或器官，并最終恢復正常功能。

最近的研究報告稱(chēng)，干細胞療法已成功轉化為患者，這讓人們更加希望這種再生策略有朝一日可以成為治療多種令人煩惱的疾病的方法。事實(shí)上，過(guò)去幾年見(jiàn)證了圍繞干細胞療法的臨床試驗取得了相當大的進(jìn)步。其中一些試驗對各種疾病產(chǎn)生了顯著(zhù)影響。

然而，盡管越來(lái)越多的出版物報告了基于干細胞療法的成功案例，但大量臨床試驗尚未獲得監管機構的全面批準，無(wú)法作為干細胞療法進(jìn)行驗證。迄今為止，最成熟的干細胞治療是用于治療血液和免疫系統疾病的骨髓移植。

什么是干細胞療法，干細胞療法的現狀概述！

在這篇綜述中，描述了干細胞療法發(fā)展的進(jìn)展和挑戰，重點(diǎn)是干細胞在牙科中的應用，以及在幾種疾病的再生治療方式方面取得的進(jìn)展。還討論了這些治療的局限性和該領(lǐng)域持續存在的挑戰，同時(shí)闡明了將基于自體干細胞的干預措施轉化為安全有效療法的倫理和監管挑戰。

什么是干細胞療法

基于干細胞的療法被定義為從根本上涉及使用任何類(lèi)型的活人類(lèi)干細胞（包括胚胎干細胞 (ESC)、iPSC 和成體干細胞）進(jìn)行自體和同種異體療法的疾病或醫學(xué)狀況的任何治療。當需要組織和器官移植時(shí)，干細胞提供了完美的解決方案，因為它們能夠分化成修復病變組織所需的特定細胞類(lèi)型。

然而，基于干細胞的療法的復雜性常常導致研究人員尋找穩定、安全且易于獲取的干細胞來(lái)源，這些干細胞來(lái)源有可能分化成多個(gè)譜系。因此，謹慎選擇適合臨床應用的干細胞類(lèi)型至關(guān)重要。

干細胞分類(lèi)

主要有三種類(lèi)型的干細胞。除了獨特的差異化能力外，它們三者都具有自我更新的重要特性。然而，應該注意的是，干細胞不是同質(zhì)的，而是存在于發(fā)育層次中。

最基本和未發(fā)育的干細胞是全能干細胞。這些細胞能夠發(fā)育成完整的胚胎，同時(shí)形成胚外組織。這種獨特的特性是短暫的，從卵子受精開(kāi)始，到胚胎達到四到八個(gè)細胞階段結束。之后細胞經(jīng)歷后續分裂，直到達到胚泡階段，在胚泡階段它們失去全能性并呈現多能特性，其中細胞只能分化成每個(gè)胚胎胚層（外胚層、中胚層和內胚層）。

這個(gè)階段的細胞被稱(chēng)為“胚胎干細胞”，是通過(guò)在涉及破壞形成胚胎的過(guò)程中從囊胚的內細胞團中分離出來(lái)的。連續分區后，多能性特性喪失，分化能力變得更加受譜系限制，其中細胞變得多能意味著(zhù)它們只能分化成與起源組織相關(guān)的有限類(lèi)型的細胞。這是“成體干細胞”的特性，它有助于在生物體的整個(gè)生命周期內創(chuàng )造一種體內平衡狀態(tài)。

成體干細胞以代謝靜止狀態(tài)存在于身體的幾乎所有特殊組織中，其中包括骨髓、口腔和牙齒組織等（這有助于在生物體的整個(gè)生命周期內創(chuàng )造一種體內平衡狀態(tài)。成體干細胞以代謝靜止狀態(tài)存在于身體的幾乎所有特殊組織中，其中包括骨髓、口腔和牙齒組織等（這有助于在生物體的整個(gè)生命周期內創(chuàng )造一種體內平衡狀態(tài)。成體干細胞以代謝靜止狀態(tài)存在于身體的幾乎所有特殊組織中，其中包括骨髓、口腔和牙齒組織等。

許多作者認為成人干細胞是基于干細胞療法的黃金標準。成體干細胞顯示出臨床成功的跡象，尤其是在造血移植中。與胚胎干細胞相反，成體干細胞不受關(guān)于其起源的有爭議觀(guān)點(diǎn)的影響。事實(shí)上，ESC的衍生涉及破壞人類(lèi)胚胎，這使得它們對于很大一部分人的道德和宗教信仰來(lái)說(shuō)是不可接受的。

干細胞研究的轉折點(diǎn)

2006年，Shinya Yamanka成功地生成了具有與胚胎干細胞相同特性和遺傳特征的細胞，從而在干細胞研究領(lǐng)域取得了科學(xué)突破。這是通過(guò)四種轉錄因子混合物的瞬時(shí)過(guò)表達實(shí)現的；OCT4、SOX2、KLF4和MYC在完全分化的體細胞中，即成纖維細胞。這些細胞被稱(chēng)為iPSC，自此改變了干細胞研究領(lǐng)域。這些細胞最重要的特征是它們能夠像胚胎干細胞一樣分化成任何胚層，從而排除了圍繞它們使用的倫理爭論。iPSCs技術(shù)的發(fā)展創(chuàng )造了一種識別和治療疾病的創(chuàng )新方法。由于它們可以從患者自身的細胞中產(chǎn)生，因此iPSC在生產(chǎn)可用于自體移植的多能性患者匹配細胞方面具有廣闊的前景。

干細胞研究的治療轉化

隨著(zhù)近年來(lái)干細胞基礎研究的快速發(fā)展，相對較新的研究學(xué)科“轉化研究”在基礎研究成果的基礎上有了顯著(zhù)發(fā)展，以開(kāi)發(fā)新療法。臨床轉化途徑在獲得適當的監管批準后開(kāi)始。轉化研究的重要性在于它作為過(guò)濾器的作用，以確保只有安全有效的療法才能進(jìn)入臨床。它彌合了從長(cháng)凳到床的差距。

目前，一些利用成體干細胞的干細胞療法在臨床上可用，主要包括造血干細胞的骨髓移植和嚴重燒傷的皮膚移植。迄今為止，有超過(guò)3,000項涉及使用成人干細胞的試驗在WHO國際臨床試驗登記處注冊。此外，還注冊了涉及新的和有吸引力的基于iPSC的療法的初步試驗。事實(shí)上，首次使用iPSC的臨床嘗試報告了治療黃斑變性的成功結果。鑒于細胞治療領(lǐng)域相對不成熟，此類(lèi)試驗的結果將有助于了解實(shí)現成功治療所需的時(shí)間范圍，并有助于更好地了解疾病。以下部分討論了一些最重要的臨床試驗的已發(fā)表數據，這些試驗涉及在醫學(xué)和牙科中使用不同類(lèi)型的干細胞。

干細胞治療神經(jīng)退行性疾病

在體外從干細胞成功生成神經(jīng)細胞為當前針對神經(jīng)退行性疾病的基于干細胞的臨床試驗鋪平了道路。這些療法不僅旨在延緩帕金森氏癥、阿爾茨海默氏癥、肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 和多發(fā)性硬化癥 (MS) 等不可恢復的神經(jīng)退行性疾病的進(jìn)展，而且還專(zhuān)注于徹底治療此類(lèi)疾病。

干細胞治療帕金森病 (PD)

PD的特征在于中腦多巴胺能神經(jīng)元的快速丟失。使用人類(lèi)ESC細胞治療PD的首次嘗試是通過(guò)生成類(lèi)多巴胺能神經(jīng)元，后來(lái)人類(lèi)iPSC被提議作為克服ESC爭議的替代方案。這兩種細胞都有希望獲得源源不斷的多巴胺能神經(jīng)元，而不是以前使用的胎兒腦組織。最近，2018年8月，Shinya Yamanka啟動(dòng)了首個(gè)獲批的使用 iPSC治療PD的臨床試驗。招募了7名患有中度PD的患者。使用供體匹配的同種異體細胞來(lái)避免該疾病的任何遺傳影響。該試驗背后的策略涉及多巴胺能祖細胞的產(chǎn)生，然后通過(guò)特殊設備將其手術(shù)移植到患者的大腦中。此外，給予免疫抑制藥物以避免任何不良反應。到目前為止的初步結果顯示了治療的安全性。

干細胞治療多發(fā)性硬化癥

MS是中樞神經(jīng)系統的炎癥和神經(jīng)退行性自身免疫性疾病?；诟杉毎寞煼ìF在正在探索阻止疾病進(jìn)展和逆轉神經(jīng)損傷的可能性。Celgene TM公司于2014年進(jìn)行了一項注冊的1期臨床試驗，使用胎盤(pán)來(lái)源的間充質(zhì)干細胞 (MSC) 輸注治療MS患者。該試驗在美國的6個(gè)中心和加拿大的2個(gè)中心進(jìn)行，包括16名患者。結果表明，細胞輸注是安全的，沒(méi)有反常加重的跡象。同時(shí)，患者的臨床反應表明細胞治療改善MS狀況。

干細胞治療肌萎縮側索硬化

ALS是一種神經(jīng)退行性疾病，會(huì )導致運動(dòng)神經(jīng)元退化，從而導致肌肉性能紊亂。治療ALS的第一次嘗試是通過(guò)在小鼠模型中移植MSC。這個(gè)實(shí)驗的結果是有希望的，導致疾病表現的減少，從而提供了主要證據?；谶@些結果，幾項計劃/正在進(jìn)行的臨床試驗正在進(jìn)行中。這些試驗主要評估所提出概念的安全性，迄今為止尚未證明臨床成功。值得注意的是，雖然臨床前研究報告說(shuō)，來(lái)自未患病個(gè)體的細胞優(yōu)于來(lái)自ALS患者的細胞；大多數嘗試的臨床試驗都采用了自體移植。該信息可能解釋了沒(méi)有報告治療改善的原因。

干細胞治療脊髓損傷

使用干細胞的其他神經(jīng)適應癥是脊髓損傷。盡管不同形式的神經(jīng)干細胞和少突膠質(zhì)細胞祖細胞的移植除了神經(jīng)連通性之外還導致了軸突的生長(cháng)，這為修復提供了可能性, 恢復功能的證據尚未在嚴格的臨床試驗中建立。盡管如此，日本最近還是批準了脊髓損傷的干細胞治療。這一批準是基于尚未公布的臨床試驗，涉及 13名最近遭受脊髓損傷的患者。日本團隊發(fā)現，注射從患者骨髓中分離出的干細胞有助于恢復一些失去的感覺(jué)和活動(dòng)能力。這是第一個(gè)獲得政府批準提供給患者的基于干細胞的治療脊髓損傷的方法。

干細胞治療眼部疾病

目前注冊的干細胞療法臨床試驗中有大量針對眼部疾病。這主要是因為眼睛是免疫特權部位。大多數這些試驗跨越多個(gè)國家，包括日本、中國、以色列、韓國、英國和美國，并實(shí)施同種異體ESC系。

值得注意的是，第一個(gè)實(shí)施使用自體iPSC衍生視網(wǎng)膜細胞的臨床試驗是在日本進(jìn)行的，該試驗遵循了日本政府于2014 年頒布的新監管法，以規范再生醫學(xué)應用。該試驗招募了兩名患者，第一名患者使用iPSC生成的視網(wǎng)膜細胞片接受黃斑變性治療。經(jīng)過(guò)1年的隨訪(fǎng)，沒(méi)有包括異常增殖和全身惡性腫瘤在內的嚴重并發(fā)癥的跡象。此外，在第二年的隨訪(fǎng)中，移植的視網(wǎng)膜上皮片沒(méi)有排斥的跡象。最重要的是，報告了治療眼矯正視力的跡象。這些結果足以得出結論，基于iPSC的自體移植是安全可行的。

干細胞治療糖尿病

由于免疫系統紊亂，胰腺β細胞在1型糖尿病中被破壞，而在2型糖尿病中，胰島素不足是由β細胞無(wú)法正常產(chǎn)生胰島素引起的。在這兩種情況下，受影響的細胞都是β細胞，并且由于胰腺不能有效地從內源性成體干細胞再生胰島，因此測試了其他細胞來(lái)源。多能干細胞 (PSC) 被認為是β細胞替代策略的首選細胞。目前，有一些行業(yè)贊助的臨床試驗已注冊以使用ESC替代β細胞為目標。這些試驗圍繞著(zhù)將產(chǎn)生胰島素的β細胞移植到皮下封裝裝置中，以保護細胞免受1型糖尿病患者的自身免疫。

加利福尼亞州的ViaCyte^TM公司最近啟動(dòng)了I/II期試驗（NCT02239354) 于2014年與哈佛大學(xué)合作。該試驗涉及40名患者，并使用兩個(gè)由ESC產(chǎn)生的產(chǎn)生胰島素的β細胞皮下膠囊。由于移植細胞易于監測和恢復，結果應該很有趣。該試驗之前的臨床前研究證明血糖校正成功，并且該裝置在174天后成功取回并且包含活的胰島素生成細胞。

牙科中的干細胞

干細胞已成功地從人類(lèi)牙齒中分離出來(lái)，并被研究以測試它們再生牙齒結構和牙周組織的能力。據報道，MSCs已成功分離自牙齒組織，例如恒牙和乳牙的牙髓、牙周韌帶、根尖乳頭和牙囊。這些細胞被描述為極好的細胞來(lái)源，因為它們易于獲取，能夠分化成成骨細胞和成牙本質(zhì)細胞，并且沒(méi)有倫理爭議。此外，牙科干細胞通過(guò)細胞間相互作用或旁分泌效應表現出卓越的免疫調節能力。非牙科來(lái)源的干細胞也被建議用于牙科組織和骨再生。迄今為止，有超過(guò)6,000項臨床試驗涉及使用干細胞，但全世界只有44項注冊臨床試驗涉及口腔疾病。下文討論了基于干細胞的臨床試驗以及針對口腔疾病治療的報告結果。

牙髓再生

Nakashima等人報道了第一項使用自體牙髓干細胞 (DPSC) 進(jìn)行完全牙髓再生的人體臨床研究。2017年。該試點(diǎn)研究基于同一組進(jìn)行的廣泛臨床前研究。招募患有不可逆牙髓炎的患者，并在DPSCs移植后隨訪(fǎng)6個(gè)月。施用粒細胞集落刺激因子以誘導干細胞動(dòng)員以富集干細胞群。研究小組報告說(shuō)，在進(jìn)行牙髓切除術(shù)的磨牙和前磨牙中，使用接種在膠原支架上的DPSCs是安全的。在臨床和實(shí)驗室評估中未發(fā)現不良事件或毒性。所有患者在細胞移植后均獲得陽(yáng)性電髓測試。此外，從頭的磁共振成像根管中形成的組織表現出與正常牙髓相似的結果，這表明牙髓再生成功。

另一個(gè)小組進(jìn)行了一項臨床試驗，招募了被診斷患有壞死牙髓的患者。來(lái)自乳牙的自體干細胞被用于誘導牙髓再生。干預一年后的病例隨訪(fǎng)報告了牙髓再生與血管供應和神經(jīng)支配的證據。此外，在接受DPSCs移植的患者中沒(méi)有觀(guān)察到不良反應的跡象。兩項試驗都在進(jìn)行下一階段，但取得的結果令人鼓舞。

牙周組織再生

Aimetti等人進(jìn)行了一項研究，其中包括11名患有慢性牙周炎的患者，除了一顆需要拔除的重要牙齒外，還有一個(gè)深部骨內缺損。在存在膠原海綿支架的情況下，牙髓組織通過(guò)50μm過(guò)濾器，然后移植到牙周病引起的骨缺損處。臨床和影像學(xué)評估都證實(shí)了這種治療干預的有效性。牙周檢查、附著(zhù)水平和探查深度除了顯著(zhù)提高牙齦邊緣的穩定性外，還顯示出改善的結果。此外，射線(xiàn)照相分析證明了骨再生。

下頜骨缺損的再生

2009年進(jìn)行了第一項使用DPSCs進(jìn)行口頜面部骨再生的臨床研究。本研究中的患者在拔除第三磨牙后遭受極度骨質(zhì)流失。將在膠原海綿支架上培養的DPSC組成的生物復合物應用于受影響的部位。治療6個(gè)月后證明了受損區域的垂直修復和牙周組織的完全修復。三年后，同一組發(fā)表了一份評估DPSCs移植后再生骨穩定性和質(zhì)量的報告。組織學(xué)和先進(jìn)的全息斷層掃描表明，新形成的骨骼均勻血管化。然而，它是致密型，而不是該區域通常的骨質(zhì)類(lèi)型。

干細胞治療干燥綜合征

干燥綜合征 (SS) 是一種以口干和眼干為特征的全身性自身免疫性疾病。一種新的SS治療方法。Xu等人報道了在24名患者中使用MSCs輸注。 這種治療背后的策略是基于MSCs的免疫調節功能。輸注的MSC以基質(zhì)細胞衍生的因子1依賴(lài)性方式向炎癥部位遷移。該臨床試驗報告的結果表明，SS患者的自身免疫受到抑制，隨后唾液腺分泌得到恢復。

干細胞療法的現行監管指南

隨著(zhù)使用干細胞作為治療方法的臨床試驗數量的增加，制定監管指南和標準以確?；颊甙踩男枨笞兊迷絹?lái)越重要。然而，干細胞療法是一個(gè)相當新的領(lǐng)域，這一事實(shí)使其受到尚未規范的科學(xué)、倫理和法律爭議。該領(lǐng)域的主要國家已經(jīng)制定了為該目的服務(wù)的指導方針。最近，美國食品和藥物管理局 (FDA) 發(fā)布了監管指南，以確保這些治療方法安全有效。這些指南指出；涉及經(jīng)過(guò)最低限度操作且旨在用于均質(zhì)使用的干細胞的治療不需要上市前批準即可生效，并且僅應遵守針對疾病傳播的監管指南。

2015年，中國國家衛生計生委和食品藥品監管總局下發(fā)了《關(guān)于開(kāi)展干細胞臨床研究機構備案工作的通知》，要求加快干細胞臨床研究機構備案工作，確保符合條件的醫療機構規范地開(kāi)展干細胞臨床研究，促進(jìn)干細胞臨床研究健康發(fā)展。

2016年，中國國家重點(diǎn)研發(fā)計劃“干細胞及轉化研究”專(zhuān)項立項，每年一次項目申報，截止2020年國家撥付資金約26億，扶持項目共136項，涉及干細胞的基礎研究、動(dòng)物研究與臨床試驗等環(huán)節。

2017年5月，中國國家六部委聯(lián)合出臺《“十三五”健康產(chǎn)業(yè)科技創(chuàng )新專(zhuān)項規劃》，明確將干細胞與再生醫學(xué)列為發(fā)展的重點(diǎn)任務(wù)，同時(shí)深入開(kāi)展干細胞與疾病發(fā)生等方面的應用研究和轉化開(kāi)發(fā)，加快臨床應用的研究進(jìn)展。

2018年1月，中國國家知識產(chǎn)權局《知識產(chǎn)權重點(diǎn)支持產(chǎn)業(yè)目錄（2018年本）》，產(chǎn)業(yè)目錄附件中明確將干細胞與再生醫學(xué)劃為國家重點(diǎn)發(fā)展和亟需知識產(chǎn)權支持的重點(diǎn)產(chǎn)業(yè)之一。

2019年9月，中國國家21個(gè)部門(mén)關(guān)于印發(fā)《促進(jìn)健康產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展行動(dòng)綱要（2019-2022年）》的通知，支持前沿技術(shù)和產(chǎn)品研發(fā)應用，加快干細胞與再生醫學(xué)、生物醫學(xué)大數據分析等關(guān)鍵技術(shù)研究和轉化。

迄今為止，獲得有條件批準的治療包括靶向治療；脊髓損傷、心臟病和肢體缺血。最后，監管機構現在要求對細胞產(chǎn)品應用標準化和安全法規協(xié)議，其中包括使用無(wú)異源培養基、重組生長(cháng)因子以及“良好生產(chǎn)規范”(GMP) 培養用品。

干細胞療法面臨的挑戰和倫理問(wèn)題

基于干細胞的療法面臨許多需要緊急解決的障礙。最持久的擔憂(yōu)是關(guān)于使用胚胎干細胞的倫理沖突。如前所述，ESC的效力要優(yōu)越得多；然而，它們的推導需要破壞人類(lèi)胚胎。的確，iPSC的發(fā)現克服了這種擔憂(yōu)；然而，iPSC本身目前面臨著(zhù)另一場(chǎng)倫理爭議，即解決其無(wú)限分化能力的問(wèn)題，并擔心這些細胞有朝一日可能會(huì )應用于人類(lèi)克隆。在治療中使用iPSC仍然被認為是一種高風(fēng)險的治療方式，因為這些細胞的移植可能會(huì )誘發(fā)腫瘤形成。至于間充質(zhì)干細胞，這些細胞已被普遍認為是安全的，但持續監測和長(cháng)期隨訪(fǎng)應成為未來(lái)研究的重點(diǎn)，以避免治療后形成腫瘤的可能性。

最后，可以假設目前干細胞療法領(lǐng)域面臨的最具挑戰性的倫理問(wèn)題之一是越來(lái)越多的診所提供未經(jīng)證實(shí)的干細胞療法。因此，研究人員在道義上有義務(wù)確保在追求臨床轉化進(jìn)展的過(guò)程中不損害倫理考慮。

結論

由于在過(guò)去十年中進(jìn)行的大量研究，干細胞療法日益成為切實(shí)可行的現實(shí)。盡管面臨許多挑戰，但隨著(zhù)每一項研究的開(kāi)展，干細胞應用的可能性都在增加。

目前，干細胞領(lǐng)域的進(jìn)展非常有希望，有報道稱(chēng)在治療各種疾病方面取得了臨床成功；神經(jīng)退行性疾病和黃斑變性進(jìn)展迅速。iPSC正在征服干細胞研究領(lǐng)域，利用患者自己的細胞治療疾病的無(wú)限可能。使用間充質(zhì)干細胞再生牙齒和牙周組織已經(jīng)進(jìn)入臨床，很快就會(huì )成為一種有效的治療方法。

盡管挑戰看似艱巨，但干細胞研究正在迅速推進(jìn)，細胞療法很快就會(huì )得到應用。幸運的是，目前全球為制定監管指南和標準以確?；颊甙踩龀隽司薮笈?。在不久的將來(lái)，基于干細胞的療法將顯著(zhù)影響人類(lèi)健康。

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