隨著(zhù)全球人口老齡化，相關(guān)疾病的流行日益明顯。追求健康老齡化是預防醫學(xué)的基石。

在我國已進(jìn)入“深度老齡化”，老齡化程度在全球屬于中上水平，少子化和長(cháng)壽趨勢使得老齡化持續加深。

隨著(zhù)人們生活水平的提高，健康與長(cháng)壽成為越來(lái)越多人的關(guān)注焦點(diǎn)。據中信保誠發(fā)布的數據顯示，我國高凈值人士每年在細胞抗衰方面的花費已達到29.8萬(wàn)元。

業(yè)內人士分析，事業(yè)成功的高凈值人群往往與競爭、焦慮相伴，如果長(cháng)期處于“高壓”狀態(tài)，人的免疫系統就會(huì )失衡，各種疾病乘虛而入，導致一些重大疾病的發(fā)生。當下，這類(lèi)人群越來(lái)越重視健康養生，除了日常加強鍛煉，積極的進(jìn)行細胞干預已成為選擇之一。

NK細胞延緩衰老：從恢復免疫衰老、消除衰老細胞、減輕衰老分泌三方面來(lái)實(shí)現

近日，《Immunity&Ageing》雜志發(fā)表了一篇“Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics”的文章，該文章表明NK細胞的療法為解決與衰老相關(guān)的問(wèn)題提供了有希望的途徑。值得注意的是，最近對NK細胞療法的研究已顯示出恢復免疫衰老、清除衰老細胞和緩解衰老相關(guān)分泌表型的臨床價(jià)值。這一進(jìn)展為NK細胞療法用于衰老療法提供了概念驗證，有望成為長(cháng)壽療法的一場(chǎng)新興革命。

什么是衰老

衰老過(guò)程是一個(gè)復雜的過(guò)程，涉及細胞衰老和炎癥，免疫系統在管理這些方面起著(zhù)關(guān)鍵作用。及時(shí)清除衰老細胞 ( SNC ) 對于維持組織和生物體穩態(tài)至關(guān)重要。不幸的是，免疫衰老是一種隨著(zhù)年齡增長(cháng)而逐漸失調的免疫狀態(tài)，無(wú)法消除衰老細胞，導致其積累。這通常與衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 的釋放同時(shí)發(fā)生，從而抑制免疫力并增加對衰老相關(guān)疾病 ( AAD ) 的易感性。

因此，針對免疫衰老和清除衰老細胞成為維持和延長(cháng)健康衰老的關(guān)鍵治療策略。雖然適應性免疫傳統上占據免疫老年學(xué)研究的焦點(diǎn)，但越來(lái)越多的證據強調了先天免疫在A(yíng)AD中的重大影響。

自然殺傷 (NK) 細胞是先天免疫系統不可或缺的一部分，它以獨特的方式識別和消除異常細胞，如腫瘤和病毒感染的細胞。此外，NK細胞能迅速處理清除衰老細胞，并通過(guò)產(chǎn)生細胞因子和趨化因子與其他免疫成分協(xié)調，以監視和消滅癌細胞。但對衰老細胞是否也發(fā)生同樣的情況還有待確定。

有證據表明，健康老年人，尤其是身體健康、日?；顒?dòng)獨立或認知功能充足的老年人，NK細胞的數量和功能得到了高度保留。相反，老年人NK細胞活性降低與動(dòng)脈粥樣硬化等疾病有關(guān)，死亡風(fēng)險也較高。因此，在衰老過(guò)程中保持NK細胞功能對于健康衰老和長(cháng)壽至關(guān)重要。

另外，基于NK細胞的療法，特別是過(guò)繼性NK細胞療法，與其在癌癥和病毒感染治療中已確立的作用相一致，在恢復免疫衰老、清除衰老細胞和緩解導致衰老相關(guān)疾病的衰老相關(guān)分泌表型方面顯示出良好的前景。

這篇簡(jiǎn)短的綜述將深入研究這個(gè)問(wèn)題，探索過(guò)繼性NK細胞療法在促進(jìn)健康衰老和長(cháng)壽方面的潛力。

細胞衰老和衰老相關(guān)疾病

細胞衰老以不可逆的細胞生長(cháng)停滯為標志，在發(fā)育和組織修復中起著(zhù)至關(guān)重要的作用，防止細胞異常增殖并抑制腫瘤生長(cháng)，以維持組織穩態(tài)。然而，隨著(zhù)衰老，衰老細胞逐漸積累，通常會(huì )釋放相關(guān)分泌表型。衰老細胞和相關(guān)分泌表型的過(guò)量存在會(huì )破壞組織功能，影響鄰近細胞并成為衰老相關(guān)疾病的主要誘因，最終縮短健康壽命。

不同種類(lèi)的衰老細胞（SNC）會(huì )導致特定的衰老相關(guān)疾病，包括癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和骨關(guān)節炎。衰老清除藥物已被證明能夠消除動(dòng)物模型中的SNC并減輕SASP，有望在延緩或減輕與年齡相關(guān)的病理并延長(cháng)壽命方面發(fā)揮作用。然而，由于衰老細胞的異質(zhì)性和潛在的毒性風(fēng)險，將衰老清除藥物轉化為人類(lèi)使用仍面臨挑戰。因此，探索安全消除人類(lèi)衰老細胞的替代方法勢在必行。

NK細胞：抵抗衰老細胞的守護者

NK細胞源自骨髓，在識別和清除異常細胞（包括SNC）方面發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。

除了直接的消除能力外，NK細胞還通過(guò)分泌細胞因子和趨化因子促進(jìn)免疫反應，并與先天性和適應性免疫的其他成分協(xié)同作用。

NK細胞，又稱(chēng)自然殺傷細胞，是與T細胞、B細胞并列的第三類(lèi)淋巴細胞，是機體固有免疫系統中的重要成員，肩負抗病毒、抗衰老和殺傷腫瘤三大任務(wù)。大量研究表明，NK細胞是衰老細胞免疫監視的核心參與者，NK細胞能迅速捕獲衰老、死亡細胞、細胞碎片、病毒、癌變細胞等異?！皵耻姟?，改善和穩定機體的內環(huán)境，使機體保持年輕健康狀態(tài)，是機體抵抗衰老的一把“密鑰”。

人體衰老的一個(gè)重要標志是免疫細胞的衰老和耗竭。免疫細胞衰老使得免疫系統無(wú)力查殺外來(lái)入侵的細菌病毒和衰老細胞、病變細胞，從而導致與年齡相關(guān)的感染與疾病的發(fā)生。因此，克服免疫衰老，就是在延緩機體衰老。

T細胞衰老和衰竭是健康個(gè)體的可逆過(guò)程，可通過(guò)自體NK細胞輸注來(lái)緩解衰老。這無(wú)疑體現了NK細胞療法在延緩細胞衰老,降低衰老相關(guān)疾病發(fā)病率上，具有巨大的潛力。

體外和動(dòng)物模型研究表明，NK細胞會(huì )主動(dòng)消除衰老細胞。因此，NK細胞具有免疫監視衰老細胞的能力，并引發(fā)消除它們的反應。NK細胞對衰老細胞（SNC）的協(xié)同清除對于維持組織穩態(tài)至關(guān)重要。

NK細胞免疫衰老及其對衰老相關(guān)疾病的影響

免疫系統在處理外來(lái)生物和異常細胞方面起著(zhù)關(guān)鍵作用。大量研究強調，免疫細胞（巨噬細胞、NK細胞和細胞毒性T細胞）參與了對SNC的持續監視。

免疫衰老是一種以隨年齡增長(cháng)而下降為特征的過(guò)程，是衰老的標志，會(huì )影響先天免疫和適應性免疫。它涉及免疫細胞數量、表型和功能的變化，并且不僅限于SNC清除缺陷，還導致了衰老的另一個(gè)標志——炎癥。這種下降導致SNC逃避免疫檢測，從而導致其持續積累和SASP的釋放。這種累積的免疫衰老是導致老年人慢性病發(fā)病率增高的主要原因，這些慢性病統稱(chēng)為AAD，包括癌癥、心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病和骨關(guān)節炎（圖1）。

衰老過(guò)程會(huì )導致人類(lèi)NK細胞發(fā)生明顯變化。這包括CD56 bright /CD56 dim亞群比率逐漸下降、表型改變（例如，NKp30等激活受體表達降低）、CD56 dim CD57+NK細胞擴增以及細胞因子分泌和對靶細胞的細胞毒性下降。盡管在腫瘤細胞中，NK細胞與年齡相關(guān)的損傷已有充分證實(shí)，但仍需要進(jìn)一步闡明其在消除SNC方面的功效。

盡管如此，人類(lèi)NK細胞的免疫衰老仍是AAD的重要誘因，因為它們在監視SNC方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，而SNC的積累是衰老過(guò)程中SASP的主要驅動(dòng)因素 （圖1）。

NK細胞作為先天免疫應答者，通過(guò)顆粒胞吐直接消除衰老細胞，而死亡受體途徑的作用有限，此外，NK細胞還與巨噬細胞和細胞毒性T細胞等其他免疫細胞協(xié)作，形成一個(gè)相互關(guān)聯(lián)的網(wǎng)絡(luò )，對SNC進(jìn)行全面的免疫監視（圖1）。免疫監視受損會(huì )加速SNC和SASP的積累。有鑒于此，制定干預策略以恢復免疫力（包括NK細胞功能）有望預防和治療AAD。這種方法有望使個(gè)體在衰老時(shí)免受疾病的困擾。

盡管如此，人類(lèi)研究強調，外在因素，尤其是生活方式的選擇，會(huì )顯著(zhù)影響NK細胞的數量和功能。因此，提倡健康的生活方式勢在必行，這為防止NK細胞免疫衰老和促進(jìn)成功老齡化提供了有利途徑。

過(guò)繼性NK細胞療法直接靶向并去除衰老細胞 (SNC)，從而減輕衰老相關(guān)分泌表型 (SASP) 并恢復和/或恢復免疫力。這種干預打破了惡性循環(huán)，最終減輕了衰老相關(guān)疾病 (AAD) 的負擔（實(shí)線(xiàn)）。

過(guò)繼性NK細胞療法：治療衰老和衰老相關(guān)疾病的前沿方法

過(guò)繼性NK細胞療法需要將體外激活的NK細胞直接引入患者體內。目前，人們正在不斷探索各種治療性NK細胞來(lái)源，這些細胞可能可針對SNC進(jìn)行定制。

鑒于其廣泛的細胞毒性以及與先天性和適應性免疫的協(xié)同作用，NK細胞成為衰老療法的有希望的候選者。自體NK細胞療法涉及體外擴增患者自身的NK細胞，在易于獲取方面具有實(shí)際優(yōu)勢，并可避免與HLA錯配相關(guān)的挑戰。這種方法已在癌癥患者中進(jìn)行了安全性和耐受性評估。

最近的人體研究強調了過(guò)繼自體NK細胞療法在清除外周血單核細胞 (PBMCs) 和CD3+T細胞中的SNC方面的有效性，標志物p16和β-半乳糖苷酶可在輸注后長(cháng)達90天內證明這一點(diǎn)。這導致特定T細胞亞群減少，同時(shí)人類(lèi)和小鼠中明確的炎癥細胞因子減少。這表明NK細胞輸注后，老年小鼠的免疫力恢復年輕化，炎癥負擔減輕，并且各種組織（包括肝臟、腎臟、肺、脂肪和眼部）衰老減弱。

此外，有記錄的病例顯示，兩次NK細胞輸注可緩解人體免疫衰老超過(guò)一年。重要的是，SNC可以激活NK細胞，這由CD69和穿孔素表達水平的增加證明。

從本質(zhì)上講，過(guò)繼性NK細胞療法有可能通過(guò)消除PBMC和組織中的衰老細胞來(lái)恢復和恢復免疫力，從而緩解免疫衰老和SASP（圖1）。

這種突破性的方法具有減輕衰老相關(guān)疾病的潛力，標志著(zhù)終極預防醫學(xué)的創(chuàng )新前沿。

過(guò)繼性NK細胞療法與現有治療方式相比的優(yōu)勢

最近的醫學(xué)創(chuàng )新導致了各種方法和策略的發(fā)展以恢復免疫系統，如營(yíng)養、運動(dòng)、激素產(chǎn)品和其他補充劑。

必須指出的是，目前還沒(méi)有一種成熟的方法能夠對免疫衰老非常復雜的性質(zhì)產(chǎn)生有益的影響。人們對開(kāi)發(fā)小分子藥物的興趣也日益濃厚，這些藥物靶向SNC上定義不明確的分子，必須反復給藥，產(chǎn)生顯著(zhù)的副作用。與小分子不同，過(guò)繼NK細胞療法已經(jīng)過(guò)安全性和耐受性評估，并且有可能在單次給藥后持續并介導強效作用。

此外，NK細胞可以通過(guò)衰老細胞產(chǎn)生的局部炎癥環(huán)境遷移到正常組織中的衰老細胞并消除它們。這與腫瘤細胞產(chǎn)生的免疫抑制微環(huán)境形成對比，后者可能會(huì )阻礙治療效果。因此，過(guò)繼NK細胞療法可能具有廣泛的治療潛力，可減輕衰老相關(guān)疾病的特性。

結論和未來(lái)方向

通過(guò)免疫消除衰老細胞和管理與年齡相關(guān)的炎癥來(lái)應對衰老和衰老相關(guān)疾病是一種很有前景的策略。NK細胞研究從其在抗腫瘤和病毒免疫中既定的作用發(fā)展到清除衰老細胞，標志著(zhù)一項重大進(jìn)步。

目前研究對過(guò)繼NK細胞療法的初步研究顯示出有希望的結果，包括減輕免疫衰老和SASP、消除衰老細胞（圖1） 。

雖然這些初步發(fā)現令人鼓舞，但進(jìn)一步探索是必不可少的。如研究治療性NK細胞的替代來(lái)源，如同種異體NK細胞、臍帶NK細胞、干細胞衍生的NK細胞和CAR-NK細胞，具有巨大的前景。

揭示預防、延遲或逆轉NK細胞免疫衰老的復雜性將推動(dòng)長(cháng)壽治療的革命，通過(guò)科學(xué)的方式已成為，延緩衰老，實(shí)現身體長(cháng)治久安、健康長(cháng)駐的美好方式。標志著(zhù)終極預防醫學(xué)的范式轉變。

參考資料：Deng, X., Terunuma, H. Adoptive NK cell therapy: a potential revolutionary approach in longevity therapeutics. Immun Ageing 21, 43 (2024). https://doi.org/10.1186/s12979-024-00451-2

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