大腦在人類(lèi)生理學(xué)中控制系統功能的核心作用強調了其作為生理調節焦點(diǎn)的重要意義。大腦是一個(gè)高度復雜的器官，協(xié)調一系列不同的生理過(guò)程，包括運動(dòng)控制、感覺(jué)知覺(jué)、認知、情緒和重要功能的調節，如心跳、呼吸和激素平衡。

神經(jīng)系統疾病的一個(gè)顯著(zhù)特征表現為神經(jīng)元的耗竭和損傷后組織壞死的發(fā)生。將神經(jīng)干細胞（NSC）移植到大腦中顯示出替代丟失的神經(jīng)元和重建神經(jīng)回路的潛力。此外，在其他位置移植其他類(lèi)型的細胞可以分泌營(yíng)養因子，間接有助于神經(jīng)系統平衡的恢復和神經(jīng)炎癥的減輕。

近日，靈長(cháng)類(lèi)生物醫學(xué)研究國家重點(diǎn)實(shí)驗室聯(lián)合昆明醫科大學(xué)基礎醫學(xué)院在《IBrain》發(fā)表一篇《Role and limitation of cell therapy in treating neurological diseases》的期刊綜述。

盤(pán)點(diǎn)五種細胞療法在治療神經(jīng)系統疾病中的作用和局限性

這篇綜述總結了對神經(jīng)干細胞、造血干細胞、間充質(zhì)干細胞以及星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞等支持細胞在細胞輸注后緩解神經(jīng)功能缺損中的作用的全面研究。此外，還進(jìn)行了全面的評估，以討論細胞移植療法中現有的限制，同時(shí)描述了不可或缺的基于模型的方法，特別是針對類(lèi)器官的方法，這對于指導該專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域的前瞻性研究舉措至關(guān)重要。

簡(jiǎn)介：神經(jīng)系統疾病發(fā)病機制復雜，涉及基因突變、衰老過(guò)程等多種因素。以神經(jīng)退行性疾病為例，疾病發(fā)病后的顯著(zhù)特征包括神經(jīng)元丟失、神經(jīng)營(yíng)養支持缺乏、神經(jīng)微環(huán)境改變、局部組織損傷壞死、神經(jīng)膠質(zhì)增生增加等。如果能夠促進(jìn)神經(jīng)元的再生和神經(jīng)回路的重建，則可能會(huì )促進(jìn)神經(jīng)退行性疾病的恢復。大量研究表明細胞療法對神經(jīng)退行性疾病有效。因此，細胞移植已成為治療神經(jīng)系統疾病的一種新方式。

異體干細胞移植治療神經(jīng)系統疾病的機制

01神經(jīng)干細胞移植治療神經(jīng)系統疾病

神經(jīng)退行性疾病被俗稱(chēng)為老年群體中的 “沉默殺手”，主要涉及神經(jīng)元的喪失，成熟神經(jīng)系統固有的高度易感性進(jìn)一步加劇了這一現象。神經(jīng)干細胞（NSCs）主要分布于室管膜下區、海馬齒狀回和下丘腦等區域，在治療神經(jīng)退行性疾病方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，并具有分化為神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細胞和少突膠質(zhì)細胞等多種細胞類(lèi)型的能力。這些分化的細胞類(lèi)型發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用，包括替代失去的神經(jīng)元、提供結構支持以及促進(jìn)受損髓鞘的修復（圖1）。

封裝神經(jīng)元并防止神經(jīng)元異常放電；以及星形膠質(zhì)細胞，為神經(jīng)元提供營(yíng)養和結構支持。

影響神經(jīng)系統的神經(jīng)退行性疾病和創(chuàng )傷性疾病，如帕金森病、中風(fēng)、腦損傷和脊髓損傷等，會(huì )導致腦組織壞死和生理?yè)p傷。然而，隨著(zhù)神經(jīng)系統的成熟，NSCs的內源性生成會(huì )明顯減少，從而限制了它們有效修復由這些病癥引起的神經(jīng)損傷的潛力。因此，補充丟失的神經(jīng)元或刺激其再生通常需要外部來(lái)源。

大量研究強調了神經(jīng)干細胞對帕金森病和亨廷頓舞蹈病等各種疾病的深遠治療影響。移植的神經(jīng)干細胞不僅能同化到受體的大腦中，建立新的突觸連接，還能分泌調節免疫反應并賦予神經(jīng)保護特性的神經(jīng)營(yíng)養因子。因此，同種異體細胞移植已成為解決物理性腦損傷和生理異常的可行方法。

研究表明，神經(jīng)干細胞可以為受損細胞提供營(yíng)養，并通過(guò)旁觀(guān)者效應調節免疫和代謝途徑。這些NSC最初是在受孕后10至12周選擇性終止妊娠后從人類(lèi)胎兒大腦的端腦和間腦獲得的。在移植到患者體內之前，神經(jīng)干細胞要經(jīng)過(guò)不同劑量水平的體外擴增、質(zhì)量控制和安全評估。實(shí)驗結果提供的證據表明，神經(jīng)干細胞移植與大腦整體和灰質(zhì)體積損失的減少有關(guān)。此外，對接受NSC移植的受試者腦脊液中的非靶向蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)檢查表明，這些細胞充當神經(jīng)保護劑，在營(yíng)養供應和免疫系統調節方面發(fā)揮作用。

02間充質(zhì)干細胞移植治療神經(jīng)系統疾病

間充質(zhì)干細胞具有分化成多種細胞類(lèi)型的卓越能力，包括成骨細胞、軟骨細胞、脂肪細胞、骨髓基質(zhì)細胞和肝細胞。因此，它們在促進(jìn)損傷后的神經(jīng)再生方面具有重要的前景。

這些MSC可以從多種來(lái)源獲得，例如臍帶血、臍帶、羊膜和液體、骨髓和胎盤(pán)，其特點(diǎn)是免疫原性有限。間充質(zhì)干細胞廣泛的可及性、可擴展性、最小的免疫原性和顯著(zhù)的治療功效使其成為針對神經(jīng)相關(guān)疾病的細胞療法的重要選擇。MSC具有多種功能，包括免疫調節、血管生成、組織重塑、抗凋亡、生長(cháng)因子分泌和營(yíng)養（圖2）。總的來(lái)說(shuō)，這些屬性有利于宿主細胞的存活、組織修復以及局部祖細胞的刺激或分化。

間充質(zhì)干細胞釋放抗炎因子，減少小膠質(zhì)細胞的異常激活，并將其恢復到靜息狀態(tài)。它們?yōu)樾切文z質(zhì)細胞和神經(jīng)元提供營(yíng)養因子，以減少神經(jīng)元死亡。

此外，中風(fēng)期間源自間充質(zhì)干細胞的細胞外囊泡表現出選擇性遷移到損傷部位的顯著(zhù)能力，從而保護神經(jīng)組織免受額外的壞死擴張，促進(jìn)晚期血管形成，并釋放促進(jìn)組織重塑的生長(cháng)因子。在與其他細胞類(lèi)型共移植的情況下，MSC表現出刺激NSC分化并提高移植NSC存活率的能力。這些獨特的屬性使間充質(zhì)干細胞成為一種有前途的治療方式，用于減輕炎癥和解決與不同臨床情況下的各種神經(jīng)相關(guān)疾病相關(guān)的神經(jīng)退行性改變。

• 強強聯(lián)合！神經(jīng)干細胞與間充質(zhì)干細胞相互作用成為神經(jīng)再生一種有前途的方法

03星形膠質(zhì)細胞移植治療神經(jīng)系統疾病

源自神經(jīng)上皮的星形膠質(zhì)細胞在維持中樞神經(jīng)系統的穩態(tài)中發(fā)揮著(zhù)至關(guān)重要的作用。它們表現出廣泛的功能，涵蓋分子到系統領(lǐng)域，例如調節離子平衡、提供代謝支持、調節突觸連接、保護血腦屏障和清除細胞碎片（圖3）。經(jīng)驗證據表明，神經(jīng)干細胞和星形膠質(zhì)細胞的聯(lián)合移植可顯著(zhù)改善缺血性中風(fēng)嚙齒動(dòng)物模型的神經(jīng)功能，超過(guò)單獨神經(jīng)干細胞移植所達到的結果。

星形膠質(zhì)細胞為神經(jīng)元提供營(yíng)養和結構支持，并將其從死亡中拯救出來(lái)。

此外，與單純移植間充質(zhì)干細胞相比，這種綜合方法明顯減輕了腦梗塞的程度。研究結果表明，在成人大腦中移植成熟的神經(jīng)膠質(zhì)祖細胞，通過(guò)將其功能整合到原有的星形膠質(zhì)細胞-神經(jīng)元回路中，促進(jìn)了感覺(jué)皮層的重組。此外，將膠質(zhì)前體細胞（GPCs）引入成年小鼠的大腦皮層，可在體外培養后形成具有典型功能特性的星形膠質(zhì)細胞。這些移植細胞在遷移、分化和長(cháng)期整合方面表現出卓越的能力，從而在衰老的大腦中保持更年輕的狀態(tài)。

• 脊髓損傷后，星形膠質(zhì)細胞可通過(guò)分泌適當的細胞外基質(zhì)和神經(jīng)營(yíng)養因子、參與免疫調節和抑制炎癥反應，促進(jìn)受損軸突的再生和未受損軸突的萌發(fā)。研究表明，移植星形膠質(zhì)細胞系可促進(jìn)軸突再生。

越來(lái)越多的實(shí)證證據強調了星形膠質(zhì)細胞移植作為治療神經(jīng)系統疾病的一種有前途的治療方法的潛在療效。尤其值得注意的是，星形膠質(zhì)細胞移植對神經(jīng)回路的調節和大腦功能的恢復具有重要影響。

04移植小膠質(zhì)細胞在神經(jīng)系統疾病中的治療潛力

小膠質(zhì)細胞在腦組織中非常普遍，被認為具有中胚層起源并在中樞神經(jīng)系統中發(fā)揮不可或缺的作用。他們的重大貢獻包括參與大腦發(fā)育、維持體內平衡、對神經(jīng)炎癥的反應以及積極參與衰老過(guò)程。特別是在早期大腦發(fā)育過(guò)程中，小膠質(zhì)細胞積極參與突觸修剪，這是負責消除多余突觸的重要過(guò)程。

然而，在神經(jīng)退行性疾病中，例如晚期阿爾茨海默病，大腦內β-淀粉樣蛋白的聚集會(huì )導致神經(jīng)毒性后果，對神經(jīng)元造成傷害并觸發(fā)小膠質(zhì)細胞的激活。小膠質(zhì)細胞表現出一系列響應各種條件的功能表型。神經(jīng)損傷后，它們最初呈現出激活的M1表型，以促進(jìn)細胞碎片的清除。隨后，它們轉變?yōu)榭寡譓2表型，釋放細胞因子，例如白細胞介素4 (IL-4) 和IL-10，從而有助于減輕炎癥。

由于其在監視和清除過(guò)程中的功能，小膠質(zhì)細胞已成為旨在解決相關(guān)病理狀況的科學(xué)研究的焦點(diǎn)。研究表明，對小膠質(zhì)細胞的抑制會(huì )觸發(fā)其在大腦內迅速重新增殖，從而導致神經(jīng)保護性小膠質(zhì)細胞的出現（圖4）。

該藥物抑制宿主大腦中小膠質(zhì)細胞的異常激活，而腦移植則補充健康的小膠質(zhì)細胞。小膠質(zhì)細胞自我更新后維持大腦穩態(tài)。

05造血干細胞移植在神經(jīng)系統疾病治療中的應用

造血干細胞（HSC）是一組位于造血組織內的未分化細胞，負責產(chǎn)生所有血液和免疫細胞。這些細胞具有獨特的能力，可以專(zhuān)門(mén)化為完全發(fā)育的紅細胞、白細胞和血小板，同時(shí)保留自我更新和復制的重要功能，這對于正常的造血和免疫反應至關(guān)重要。最近的研究表明，移植后，HSC可以分化為小膠質(zhì)細胞并在大腦區域內建立存在（圖5）。

造血干細胞移植后，分化為小膠質(zhì)細胞，可以在大腦中遷移和定植，以維持神經(jīng)穩態(tài)。

研究結果表明，從造血干細胞和祖細胞獲得的移植物可以有效減輕阿爾茨海默病小鼠模型的各種癥狀和表現。與其他受阿爾茨海默病影響的小鼠相比，接受HSC移植的小鼠表現出記憶和認知能力得以維持，神經(jīng)炎癥減少，β-淀粉樣蛋白積累顯著(zhù)減少。這些發(fā)現提供了令人信服的證據，表明造血干細胞移植作為未來(lái)治療阿爾茨海默病的前瞻性治療策略具有巨大的潛力。

結論與展望

大腦構成了一個(gè)復雜的系統，整合了不同的細胞群，共同執行多方面的功能。大腦內的病理狀況涵蓋一系列潛在機制，包括神經(jīng)元營(yíng)養不良、廣泛的神經(jīng)元死亡、基因突變和神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活。這些機制需要探索和開(kāi)發(fā)不同的細胞移植技術(shù)。

細胞移植包括星形膠質(zhì)細胞、小膠質(zhì)細胞和神經(jīng)干細胞，有可能減輕神經(jīng)元營(yíng)養不良，有望改善大腦內的炎癥環(huán)境。此外，造血干細胞移植有利于造血系統的重建，其中某些干細胞在大腦區域內分化為少突膠質(zhì)細胞。間充質(zhì)干細胞移植已被證明可以通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元生長(cháng)并通過(guò)營(yíng)養分泌恢復大腦的穩態(tài)來(lái)減輕腦部炎癥。然而，目前細胞移植的主要限制在于免疫抑制，因此需要研究創(chuàng )新的免疫抑制方法、多種免疫抑制劑的組合以及盡量減少其使用。

出于倫理考慮，體外培養的細胞僅限于在動(dòng)物模型中進(jìn)行初步驗證。非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物的表型與人類(lèi)更加相似，因此在疾病動(dòng)物模型研究中受到青睞；然而，他們遇到了與成本相關(guān)的障礙。

腦類(lèi)器官為檢查基因突變或與發(fā)育異常相關(guān)的疾病提供了實(shí)用的途徑。作為有價(jià)值的研究模型，這些類(lèi)器官可以通過(guò)移植成功植入宿主大腦中。盡管如此，必須承認大腦類(lèi)器官因其尺寸和體積增大而受到特定限制，這使得它們更適用于涉及大腦皮層表面損傷的場(chǎng)景和類(lèi)似情況。

參考資料：Li Y-Q, Li P-F, Tao Q, Abuqeis IJA, Xiyang Y-B. Role and limitation of cell therapy in treating neurological diseases. ibrain. 2024; 1-13. doi:10.1002/ibra.12152

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