2022年8月18日，四川省醫學(xué)科學(xué)院聯(lián)合四川省人民醫院在期刊《中國普外基礎與臨床雜志 》上發(fā)表了一篇關(guān)于《同種異體胰島聯(lián)合自體外周血干細胞移植治療1型糖尿病：隨訪(fǎng)3年的臨床研究》的臨床研究成果。

研究結果表明，隨訪(fǎng)3年，6例患者完全撤除胰島素治療，4例患者胰島素用量較術(shù)前減少60%以上。術(shù)后血糖穩定維持在正常水平，C肽均在正常范圍內，糖化血紅蛋白基本正常，肝腎功能穩定維持正常，無(wú)胰島移植并發(fā)癥發(fā)生。

什么是1型糖尿病？

糖尿病（DM）是當今全球范圍內對人類(lèi)健康構成重大威脅的一種慢性疾病，其影響廣泛且深遠，不僅限于血糖水平的異常升高，還包括對全身多個(gè)器官系統的微血管造成的損害。

尤其是1型糖尿?。═1DM），這種類(lèi)型的糖尿病多發(fā)于兒童和青少年時(shí)期，起病通常非常突然，病情進(jìn)展迅速。T1DM是由免疫系統錯誤地攻擊并破壞了胰腺中負責生產(chǎn)胰島素的β細胞所引起的，導致患者體內幾乎完全喪失了胰島素的生產(chǎn)能力。

• 詳情請瀏覽：1型糖尿病的體征和癥狀是什么？及其治療方法

目前，盡管外源性胰島素替代療法能夠有效控制1型糖尿病患者的血糖水平，但它并不能完全阻止糖尿病對全身多器官微血管的損害，并且患者在治療過(guò)程中仍然面臨酮癥酸中毒、低血糖昏迷等嚴重并發(fā)癥的風(fēng)險。

相比之下，胰島移植作為一種更為直接的方法，自2000年Edmonton方案提出以來(lái)，已被視為可能治愈1型糖尿病（T1DM）的有效途徑之一。據全球統計數據，至今已實(shí)施超過(guò)1500例臨床胰島移植手術(shù)，術(shù)后5年內約有超過(guò)一半的受者實(shí)現了無(wú)需依賴(lài)外源性胰島素的目標。然而，長(cháng)期隨訪(fǎng)結果顯示，胰島移植的遠期療效并不盡如人意，許多患者最終還是需要重新開(kāi)始胰島素治療。

近年來(lái)的研究表明，干細胞療法具有為移植后的胰島細胞提供一個(gè)有利于定植和存活的微環(huán)境的獨特優(yōu)勢?；谶@一發(fā)現，四川省人民醫院的研究團隊將胰島移植與自體干細胞療法相結合，開(kāi)發(fā)了一種新的治療方法——同種異體胰島聯(lián)合自體干細胞移植，旨在提高移植胰島細胞的存活率及功能持久性，這項研究術(shù)后已隨訪(fǎng)3年，現將3年的研究結果進(jìn)行報道。

干細胞治療1型糖尿病長(cháng)期效果：6例患者3年內實(shí)現胰島素獨立

本次研究回顧性收集2017年1月至2019年12月期間我院實(shí)施的同種異體胰島細胞聯(lián)合（或不聯(lián)合）自體外周血干細胞移植受者的臨床病理資料。

方法：經(jīng)皮經(jīng)肝門(mén)靜脈穿刺方式移植同種異體胰島細胞聯(lián)合（或不聯(lián)合）干細胞，術(shù)后采用改良的Edmonton免疫抑制方案，隨訪(fǎng)3年，分析移植術(shù)后受者的胰島素使用、C肽水平及糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c,HbA1c）濃度情況。

結果

本次研究共納入完成同種異體胰島細胞移植10例，其中單獨同種異體胰島細胞移植（簡(jiǎn)稱(chēng)單獨組）受者5例，同種異體胰島細胞聯(lián)合自體外周血干細胞移植（簡(jiǎn)稱(chēng)聯(lián)合組）受者5例。（見(jiàn)表1）

01.胰島的分離與純化結果

所有10例供胰均成功分離出胰島細胞（見(jiàn)圖1），胰島計數42.5×10⁴～55.0×10⁴IEQ、平均 49.7×10⁴
IEQ；胰島純度40.7%～65.0%、平均51.2%；胰島活性為95.0%～97.2%、平均96.6%；刺激指數為
2.7～5.6、平均4.1。所有胰島細胞經(jīng)細菌革蘭染色、細菌培養、真菌培養及支原體檢測均為陰性。

02.移植胰島和干細胞數量及胰島素使用情況

移植胰島和干細胞使用情況：10例受者的移植胰島數量和自體干細胞移植數量（見(jiàn)表2）。

• 移植胰島數量在單獨組為47.0×10⁴～53.0×10⁴IEQ、（50.60±2.51）×10⁴IEQ，在聯(lián)合組為 42.5×104～55.0×104 IEQ、（48.70±4.76）×10⁴ IEQ。
• 干細胞移植數量為5.6×10⁷～12.8×10⁷個(gè)、（9.2±2.6）×10⁷個(gè)。

胰島素使用情況：10例受者術(shù)后在正常飲食下嚴格控制血糖在7.8mmol/L 以下，其術(shù)前（圖表中以“0”表示）及術(shù)后36個(gè)月內不同時(shí)間點(diǎn)所需胰島素用量（見(jiàn)表2和圖2a）。

• 從表2可見(jiàn)，單獨組和聯(lián)合組受者術(shù)后第12個(gè)月時(shí)分別均有3例撤除胰島素，至術(shù)后第36個(gè)月時(shí)單獨組和聯(lián)合組受者分別有2例和3例撤除胰島素。
• 從圖2a可見(jiàn)，術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)的胰島素用量均較術(shù)前下降，2組的變化趨勢基本一致，在術(shù)后12個(gè)月內，聯(lián)合組胰島素用量呈現出低于單獨組的趨勢。

03.術(shù)后糖代謝情況

術(shù)后C肽水平的變化：術(shù)后3年內10例患者的空腹和餐后2h的C肽水平（見(jiàn)表3及圖2b）。

• 術(shù)后36個(gè)月內，10例患者的C肽水平均為陽(yáng)性（空腹或餐后2h>0.6μg/L）?？崭辜安秃?h的C肽水平在術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)均較術(shù)前升高。
• 空腹C肽水平，單獨組在術(shù)后第24個(gè)月時(shí)達最高、聯(lián)合組于術(shù)后第12個(gè)月時(shí)達最高，然后開(kāi)始下降，且單獨組下降趨勢更明顯而聯(lián)合組下降趨勢更平穩且逐步上升。
• 餐后2h的C肽水平，2組均于術(shù)后第12個(gè)月時(shí)達最高，然后開(kāi)始下降，單獨組下降趨勢更明顯而聯(lián)合組下降趨勢更平穩且逐步上升。

術(shù)后糖化血紅蛋白（HbA1c）的變化：術(shù)后36個(gè)月內10例受者的HbA1c（見(jiàn)表3及圖2c）。

• 術(shù)后不同時(shí)間點(diǎn)均較術(shù)前下降，至術(shù)后第6個(gè)月后基本維持正常平穩水平，2組的變化趨勢基本一致。

04.糖尿病相關(guān)并發(fā)癥及手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥情況

1. 24h尿蛋白變化：在24小時(shí)尿蛋白方面，單獨組中病例2和4的初始定量分別為2.36g和1.2g，在術(shù)后36個(gè)月時(shí)分別降至1.06 g和0.6g。聯(lián)合組中，病例8、9和10的初始24小時(shí)尿蛋白定量為1.88g、1.0g和1.46g；至術(shù)后36個(gè)月時(shí)，這些數值分別下降至0.5g、小于0.15g和0.82g
2. 眼底病變改善：眼底病變方面，單獨組的病例1和5從術(shù)前的Ⅱ級病變在術(shù)后36個(gè)月時(shí)好轉至Ⅰ級，而病例2的Ⅳ級病變未見(jiàn)明顯改善。聯(lián)合組中，病例9由術(shù)前的Ⅰ級病變恢復至正常，病例8從Ⅳ級好轉至Ⅲ級，病例10則從Ⅱ級改善到Ⅰ級。
3. 手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥：兩組受者在整個(gè)住院及隨訪(fǎng)期間，通過(guò)彩色多普勒超聲檢查均未發(fā)現肝臟或門(mén)靜脈系統的異常，肝腎功能保持正常，且沒(méi)有出現酮癥酸中毒、嚴重低血糖等癥狀。此外，術(shù)后也未觀(guān)察到急性排斥反應或感染等移植相關(guān)的并發(fā)癥。

討論

干細胞在糖尿病領(lǐng)域有臨床應用前景，研究證實(shí)胰島與骨髓間充質(zhì)干細胞聯(lián)合移植對大鼠T1MD遠期療效，胰島移植手術(shù)有多種優(yōu)點(diǎn)，自體外周血干細胞也有諸多優(yōu)勢。本研究采用同種異體胰島聯(lián)合自體外周血干細胞移植治療T1MD，術(shù)后用改良Edmonton免疫抑制劑方案，結果顯示聯(lián)合組的C肽水平在術(shù)后12個(gè)月達到峰值，單獨組在24個(gè)月才達到，且36個(gè)月時(shí)聯(lián)合組C肽水平下降不明顯，單獨組呈下降趨勢；術(shù)后12個(gè)月兩組均有3例患者撤除胰島素，36個(gè)月時(shí)聯(lián)合組撤除胰島素病例多于單獨組，且聯(lián)合干細胞移植未增加免疫排斥反應和不良反應。

聯(lián)合干細胞移植效果良好可能是因為：

• ①干細胞增強胰島β細胞胰島素分泌功能，通過(guò)轉移線(xiàn)粒體保證能量代謝、分泌細胞外基質(zhì)成分影響胰島生存和功能；
• ②促進(jìn)胰島移植物再血管化，分泌細胞因子通過(guò)Wnt信號通路加快血運重建；
• ③具有較強免疫調節作用，免疫原性低，可調節免疫細胞亞群來(lái)調節免疫應答水平；
• ④調控內質(zhì)網(wǎng)應激，雖機制尚不明確，但可能通過(guò)分泌相關(guān)因子減輕內質(zhì)網(wǎng)應激。

結論

總之，胰島移植及干細胞移植是近年來(lái)糖尿病領(lǐng)域較有研究前景的治療方式。本次發(fā)布的臨床研究報告展示了我國科學(xué)家們在攻克1型糖尿病難題上取得的重要成就，同時(shí)也為全球范圍內該病的治療帶來(lái)了新的希望。我們期待著(zhù)后續研究能夠帶來(lái)更加確切的數據支持，從而推動(dòng)這一前沿技術(shù)早日應用于臨床實(shí)踐之中。

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參考資料：

姚豫桐,賴(lài)春友,馮天航,等.同種異體胰島聯(lián)合自體外周血干細胞移植治療1型糖尿?。弘S訪(fǎng)3年的臨床研究[J].中國普外基礎與臨床雜志,2022,29(09):1189-1194.

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