作者：杭吉干細胞科技醫學(xué)編輯團隊

本文由具有生物醫學(xué)背景的編輯團隊撰寫(xiě)，內容基于已發(fā)表的同行評審研究及公開(kāi)臨床試驗數據，僅供科普參考。

描述：2025年《Scientific Reports》發(fā)表日本團隊系統評價(jià)與薈萃分析：納入13項RCT共872例患者，干細胞治療卒中后365天mRS 0-1比例提升74%（RR=1.74，p=0.020），90天mRS 0-2比例顯著(zhù)改善（RR=1.31，p=0.044），嚴重不良事件和死亡率無(wú)差異。本文系統解讀干細胞治療缺血性卒中的長(cháng)期療效數據、安全性及臨床意義，附常見(jiàn)問(wèn)題解答。

干細胞治療缺血性卒中：13項RCT薈萃分析證實(shí)安全且顯著(zhù)改善長(cháng)期功能預后

盡管卒中治療已取得顯著(zhù)進(jìn)展，它仍是全球第二大死因。急性缺血性卒中的治療選擇有所擴大，包括使用機械取栓術(shù)和全身性組織型纖溶酶原激活劑（tPA）。然而，每年仍有330萬(wàn)人死于缺血性卒中，且因缺血性卒中相關(guān)的死亡和殘疾，每年損失超過(guò)6300萬(wàn)年的健康壽命，這凸顯了對新型療法的需求。

自20世紀90年代以來(lái)，干細胞治療缺血性卒中作為潛在治療手段日益受到關(guān)注。目前主要使用間充質(zhì)干細胞、骨髓單個(gè)核細胞和骨髓祖細胞，這些細胞可產(chǎn)生免疫調節、抗炎和神經(jīng)再生等作用。盡管其安全性已在臨床試驗中得到證實(shí)，但干細胞治療卒中的療效仍不確定。近期薈萃分析結果不一：其中一項顯示神經(jīng)功能缺損無(wú)顯著(zhù)差異，而其他則顯示NIHSS、mRS或BI評分有所改善。

為解決這些問(wèn)題，近日《Scientific Reports》發(fā)表了一項來(lái)自日本的系統評價(jià)和薈萃分析^[1]。綜述共有13項研究符合納入標準，共包含872例患者（男性519例，女性353例），以評估干細胞治療急性和亞急性缺血性卒中的長(cháng)期療效和安全性。

一、研究背景：卒中治療的未滿(mǎn)足需求

盡管急性缺血性卒中的再灌注治療取得了顯著(zhù)進(jìn)展，但全球每年仍有330萬(wàn)人死于缺血性卒中，超過(guò)6300萬(wàn)年的健康壽命因卒中相關(guān)死亡和殘疾而損失。這一沉重負擔凸顯了對新型療法的迫切需求。

干細胞治療缺血性卒中自20世紀90年代以來(lái)日益受到關(guān)注。目前主要使用的細胞類(lèi)型包括間充質(zhì)干細胞（MSC）、骨髓單個(gè)核細胞（BMMNC）和骨髓祖細胞，這些細胞通過(guò)免疫調節、抗炎和神經(jīng)再生等多重機制發(fā)揮作用。然而，由于研究設計的異質(zhì)性以及干細胞給藥和功能評估時(shí)間的不一致，干細胞治療卒中的療效在既往研究中存在爭議。

二、研究方法：13項RCT的系統評價(jià)與薈萃分析

本項系統評價(jià)和薈萃分析遵循PRISMA指南，在PROSPERO注冊（CRD42024503763）。研究者檢索了五個(gè)數據庫，納入發(fā)病1個(gè)月內接受干細胞移植的急性或亞急性缺血性卒中患者的隨機對照試驗（RCT）。

篩選結果和符合條件的試驗：通過(guò)文獻檢索共檢索到10,067篇文獻，并對其進(jìn)行篩選（圖1）。在60項符合摘要初步篩選條件的試驗中，僅有50篇全文可供查閱，以評估其是否符合納入標準。

最終納入13項RCT，共872例患者（男性519例，女性353例）。試驗在歐洲（3項）、北美（2項）、亞洲（7項）及歐美聯(lián)合（1項）開(kāi)展，從I/II期到III期不等，每項試驗納入11至206名受試者。對照組接受標準治療（康復治療，伴或不伴安慰劑），試驗組采用自體或異體干細胞（表1）。

主要終點(diǎn)為改良Rankin量表（mRS）評分，在治療后第90天、第180天和第365天進(jìn)行評估。次要終點(diǎn)包括NIHSS評分、Barthel指數（BI）、嚴重不良事件和全因死亡率。

三、主要終點(diǎn)：mRS評分的長(cháng)期獲益

mRS 0-1（完全至近乎完全恢復）

在mRS 0-1分所代表的“完全至近乎完全恢復”這一嚴格終點(diǎn)上，細胞治療組與對照組在早期和中期的差異并不突出。第90天時(shí)，兩組事件數分別為36/322與27/257（圖2a）；第180天時(shí)為19/132與15/121（圖2b），這兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)的絕對數量差距甚微，尚未顯示出明確的治療優(yōu)勢。然而，隨訪(fǎng)至第365天時(shí)，治療組的優(yōu)勢驟然顯現，達到45/195，遠高于對照組的23/179（圖2c），提示干細胞治療對于促使患者回歸完全正常生活狀態(tài)（mRS 0-1）的積極作用并非立竿見(jiàn)影，而是需要經(jīng)過(guò)長(cháng)達一年的修復周期才得以充分體現。

這一結果提示，干細胞治療卒中對促使患者回歸完全正常生活狀態(tài)的積極作用并非立竿見(jiàn)影，而是需要經(jīng)過(guò)長(cháng)達一年的修復周期才得以充分體現。

mRS 0-2（生活基本獨立）

在mRS 0-2分所衡量的“生活基本獨立”這一更具臨床普遍意義的功能終點(diǎn)上，細胞治療組在所有三個(gè)隨訪(fǎng)時(shí)間點(diǎn)均持續保持優(yōu)勢：

• 第90天：治療組105/322 vs 對照組67/257（RR = 1.31，95% CI: 1.01–1.70；p = 0.044；I2 = 0%）
• 第180天：治療組36/122 vs 對照組29/111（差距略有收窄）
• 第365天：治療組87/195 vs 對照組61/179（差距再次拉開(kāi)）

這組數據表明，干細胞治療卒中在改善患者基本自理能力方面療效啟動(dòng)更早（早在第90天即有明確信號），且具有較好的持續性。

四、次要終點(diǎn)：NIHSS與Barthel指數

在次要終點(diǎn)方面，第90天時(shí)，細胞治療組與對照組的NIHSS評分無(wú)差異（圖3a）。第180天時(shí)，細胞治療組的NIHSS評分顯著(zhù)降低（圖3b）。第365天時(shí)，兩組間的NIHSS評分無(wú)差異（圖3c）。第90天時(shí)，細胞治療組與對照組的BI評分無(wú)差異（圖3d）。第180天時(shí)同樣無(wú)差異（圖3e），第365天時(shí)亦無(wú)差異（圖3f）。

五、安全性：嚴重不良事件與死亡率無(wú)差異

本項薈萃分析確認了干細胞治療卒中的良好安全性：

• 嚴重不良事件：細胞治療組330例中119例發(fā)生，對照組279例中114例發(fā)生（無(wú)顯著(zhù)差異）
• 全因死亡：細胞治療組428例中34例死亡，對照組388例中56例死亡（無(wú)顯著(zhù)差異）
• 常見(jiàn)嚴重不良事件為癲癇、胃腸道疾病和心臟疾病

干細胞治療急性和亞急性缺血性卒中在發(fā)病1個(gè)月內給藥是安全的，不增加嚴重不良事件或死亡風(fēng)險。

六、討論：干細胞療法“延遲但穩健”的修復機制

研究設計上有哪些關(guān)鍵改進(jìn)，讓本次療效結果更具臨床說(shuō)服力？

討論指出，本研究通過(guò)兩個(gè)層面的革新，將焦點(diǎn)從“統計學(xué)意義”轉向“臨床意義”：

終點(diǎn)指標的升級：既往研究多關(guān)注NIHSS評分的小幅改善或mRS評分的均值降低，臨床價(jià)值模糊。本研究直接分析mRS0–1（完全獨立）和mRS0–2（基本自理）的患者比例，這是衡量卒中后自主生活能力的“硬終點(diǎn)”，對患者和臨床決策更具指導意義。

分析策略的同質(zhì)化：針對既往研究評估時(shí)間不統一、治療時(shí)間窗過(guò)寬的問(wèn)題，本研究做了兩件事：一是將療效評估統一到第90天、180天和1年三個(gè)時(shí)間點(diǎn)；二是僅納入發(fā)病1個(gè)月內接受治療的患者，最大程度減少了時(shí)機混雜帶來(lái)的異質(zhì)性，提高了結果的準確性和一致性。

干細胞療法在中風(fēng)功能結局上展現的獲益，為何呈現“短期不穩、長(cháng)期趨穩”的特點(diǎn)？

討論認為，短期與長(cháng)期結果并不矛盾，而是共同描繪了干細胞療法“緩慢但穩健”的修復過(guò)程，并強調長(cháng)期獲益的機制與靜脈給藥的即時(shí)效應不同。

（短期）第90天：干細胞組在mRS0–2（生活可基本自理）的比例上顯著(zhù)優(yōu)于對照組，顯示出短期改善功能獨立性的潛力。但在mRS0–1（幾乎完全獨立）這一更嚴格的標準上，兩組無(wú)顯著(zhù)差異。此外，關(guān)于mRS 0–2的結果，主要分析與敏感性分析并不一致，提示短期療效的穩健性有限。

（長(cháng)期）第365天：干細胞療法在mRS 0–1上表現出顯著(zhù)且一致的改善，主要與敏感性分析結果吻合。在mRS 0–2上也觀(guān)察到了有利趨勢，盡管未達統計學(xué)意義。討論強調，1年時(shí)的獲益更為持久和可靠，說(shuō)明干細胞療法的價(jià)值主要體現在長(cháng)期功能恢復上。

對長(cháng)期機制的深入闡釋

討論認為，短期改善不能完全歸因于注射的即時(shí)神經(jīng)保護作用，長(cháng)期的復雜修復機制才是關(guān)鍵。

• 延遲的神經(jīng)修復與再生：干細胞可能通過(guò)促進(jìn)神經(jīng)元、軸突再生，重組突觸連接，修復受損神經(jīng)環(huán)路來(lái)發(fā)揮作用，這些過(guò)程需要時(shí)間。
• 旁分泌效應：細胞分泌的因子在急性期可減輕炎癥、抑制細胞死亡，并為長(cháng)期組織修復和再生提供支持。
• 促血管生成：干細胞療法的促血管生成潛力，對卒中后的長(cháng)期功能恢復至關(guān)重要。
• 免疫調節：通過(guò)調節卒中后免疫反應、抑制慢性炎癥，為持續的神經(jīng)功能恢復創(chuàng )造有利環(huán)境。

本研究相較于既往證據，有哪些核心優(yōu)勢和局限？對未來(lái)研究和臨床轉化有何啟示？

優(yōu)勢與創(chuàng )新點(diǎn)：

• 聚焦臨床意義更明確的終點(diǎn)：不同于既往研究關(guān)注NIHSS評分或mRS均值差異，本研究直接分析mRS0–1與0–2的比例，這更能反映患者的功能獨立性，臨床轉化價(jià)值更高。
• 減少異質(zhì)性：統一了結局評估時(shí)間（第90天、180天、1年），并嚴格限定納入發(fā)病1個(gè)月內接受治療的患者，最小化了治療時(shí)機不同帶來(lái)的混雜，結果更準確。
• 證據更新：納入了最新的大規模隨機對照試驗，提供了目前較全面的安全性和有效性證據。

局限性與未來(lái)方向：

• 研究數量和普適性：可用研究數量有限，影響了結論的穩健性。
• 殘余異質(zhì)性：無(wú)法完全消除，如卒中類(lèi)型、細胞種類(lèi)、給藥途徑和劑量差異較大，且因樣本量不足無(wú)法進(jìn)行細胞類(lèi)型的亞組分析。
• 臨床轉化建議：鑒于1年預后的顯著(zhù)改善，討論建議開(kāi)展以1年功能結局為主要終點(diǎn)的大規模臨床試驗，以推動(dòng)干細胞療法成為急性和亞急性缺血性中風(fēng)的標準治療。特別提出，在目前卒中發(fā)病24小時(shí)后缺乏統一治療標準的背景下，干細胞療法有望填補這一空白，成為發(fā)病1個(gè)月內的標準方案。此外，探索其與現有療法（如溶栓、取栓、他?。┑膮f(xié)同效應也是重要方向。

七、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料：

1. Osanai T, Takamiya S, Morii Y, et al. Efficacy and safety of stem cell therapy for acute and subacute ischemic stroke: a systematic review and meta-analysis. Sci Rep. 2025;15:21214.
2. Takamiya S, Morii Y, Osanai T, et al. Cost-effectiveness of stem cell therapy versus standard of care for acute and subacute ischemic stroke. PLoS One. 2026;21(5):e0349756.

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