描述：2025年，京都大學(xué)iPSC、BlueRock hESC及韓國A9-DPC三項I/II期臨床試驗證實(shí)：多能干細胞衍生多巴胺能神經(jīng)元移植治療帕金森病安全可行，高劑量組MDS-UPDRS III運動(dòng)評分改善15-23分，無(wú)腫瘤或移植物誘導的運動(dòng)障礙報告，標志著(zhù)帕金森病細胞治療進(jìn)入臨床驗證新階段。

從“癥狀替代”到“神經(jīng)再生”：多能干細胞治療帕金森病的臨床轉化與未來(lái)展望

一、引言：從癥狀替代到神經(jīng)再生

帕金森?。≒D）以中腦多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失為核心病理特征。當前多巴胺替代療法雖可緩解早期運動(dòng)癥狀，但長(cháng)期用藥常誘發(fā)運動(dòng)并發(fā)癥，且無(wú)法延緩神經(jīng)退行進(jìn)程。因此，直接補充丟失的多巴胺能神經(jīng)元成為極具吸引力的治療方向。細胞移植療法應運而生，其目標明確：以健康的多巴胺能神經(jīng)元替代受損細胞，重建紋狀體多巴胺能通路。

早期采用胎兒腹側中腦（fVM）組織的移植試驗證實(shí)了概念可行性，部分患者運動(dòng)功能改善持續數十年。然而，供體來(lái)源不穩定、倫理爭議、移植細胞異質(zhì)性和移植物誘發(fā)運動(dòng)障礙（GID）等難題，使該路徑陷入瓶頸。多能干細胞（PSCs），包括胚胎干細胞（ESCs）和誘導多能干細胞（iPSCs），因具備無(wú)限擴增和定向分化潛能，為細胞治療提供了標準化、可規?；苽涞募毎?，開(kāi)啟了新篇章。

近期，《神經(jīng)化學(xué)雜志》發(fā)表綜述，系統回顧了胎兒組織移植的歷史經(jīng)驗，重點(diǎn)分析了基于多能干細胞治療帕金森病的臨床試驗進(jìn)展，并探討了當前挑戰與前瞻方向。本文結合該綜述及最新臨床數據，梳理該領(lǐng)域的關(guān)鍵突破與待解難題^[1]。

近期利用多能干細胞進(jìn)行的臨床試驗表明，帕金森病治療正迎來(lái)轉折點(diǎn)。所有已發(fā)表的臨床試驗均證實(shí)了該方法的安全性和可行性。

二、細胞移植療法治療帕金森的發(fā)展脈絡(luò )：從胎兒組織到定向分化

胎兒組織移植的探索與挫折

帕金森病細胞移植療法始于20世紀80年代初，瑞典卡羅林斯卡研究所開(kāi)展了腎上腺髓質(zhì)自體移植。隨后，在20世紀80年代末，隆德大學(xué)的開(kāi)創(chuàng )性工作推動(dòng)了該療法的發(fā)展，他們將中止的fVM組織移植到兩名患者體內（圖1）。

早期開(kāi)放標簽試驗中部分患者運動(dòng)功能持續改善且PET成像證實(shí)移植物存活并產(chǎn)生多巴胺，初步驗證了概念可行性。

然而，該階段面臨三重核心障礙：胎兒組織獲取涉及的倫理爭議與供應不穩定、移植細胞異質(zhì)性引發(fā)的臨床療效差異，以及被歸因于血清素能神經(jīng)元引入的移植誘發(fā)運動(dòng)障礙（GID）這一嚴重不良事件；加之90年代雙盲試驗未能重現預期療效，后續TRANSEURO試驗又凸顯組織獲取困難，且高血清素轉運體攝取患者中觀(guān)察到的GID現象進(jìn)一步佐證了血清素能神經(jīng)元的不良作用，使得胎兒組織移植的臨床應用嚴重受挫。

多能干細胞技術(shù)的興起與定向分化策略

為突破胎兒組織的固有限制，基于胚胎干細胞（ESCs）和誘導多能干細胞（iPSCs）的療法應運而生，其核心優(yōu)勢在于理論上具備無(wú)限自我更新能力，可實(shí)現均質(zhì)化、標準化的細胞產(chǎn)品大規模生產(chǎn)。在技術(shù)路徑上，當前方案聚焦于將多能干細胞定向分化為黑質(zhì)特有的A9亞型多巴胺能神經(jīng)元，通過(guò)雙重SMAD抑制啟動(dòng)神經(jīng)誘導，聯(lián)合SHH信號腹側化及FGF8/WNT通路激活引導中腦區域特異性分化；同時(shí)，利用CORIN等表面標志物的細胞分選技術(shù)，能夠有效富集目標細胞群并剔除與GID密切相關(guān)的血清素能神經(jīng)元及具致瘤潛能的未分化細胞，從源頭控制安全風(fēng)險。

臨床轉化的前景與突破性意義：總體而言，多能干細胞衍生療法構建了一個(gè)極具前景的技術(shù)平臺，系統性地回應了胎兒腹側中腦移植在供應穩定性、倫理合規性和細胞組成一致性上的歷史性難題。通過(guò)實(shí)現高質(zhì)量、均一細胞產(chǎn)品的可擴展生產(chǎn)和可靠質(zhì)控，該策略不僅克服了早期試驗中療效差異化和不良事件頻發(fā)的困境，更標志著(zhù)帕金森病細胞治療從實(shí)驗性探索向規范化臨床應用邁出了關(guān)鍵一步，為未來(lái)開(kāi)發(fā)可重復、安全的疾病修飾療法奠定了堅實(shí)基礎。

三、3項近期利用多能干細胞治療帕金森病的臨床試驗

目前，利用多能干細胞（PSC）衍生移植（尤其是胚胎干細胞（ESC）和誘導多能干細胞（iPSC）衍生移植）治療帕金森?。≒D）的臨床試驗正在全球范圍內進(jìn)行，并引起了廣泛關(guān)注（表1；圖1）。

2025年，多項利用iPSC或ESC衍生多巴胺能祖細胞的I期或I/II期臨床試驗公布了初步結果或中期分析結果。在這些研究中，安全性均得到一致證實(shí)，且研究結果表明其具有潛在療效（表2）。以下章節將總結每項試驗的研究設計和主要結果。

同種異體iPSC來(lái)源多巴胺能細胞治療帕金森病的I/II期試驗（京都試驗）

由我們團隊在日本京都大學(xué)開(kāi)展的這項基于iPSC的臨床試驗（注冊號jRCT2090220384，以下簡(jiǎn)稱(chēng)京都試驗）是一項單中心、單臂、開(kāi)放標簽的I/II期研究，其結果已于近期發(fā)表。該試驗旨在評估將同種異體iPSC來(lái)源的多巴胺能前體細胞移植至帕金森病患者紋狀體的安全性和初步療效。移植細胞來(lái)源于經(jīng)嚴格質(zhì)量控制的、由健康供者建立的iPSC細胞庫，并遵循Takahashi等人開(kāi)發(fā)的分化方案。

在這項I/II期臨床試驗中，7例帕金森病患者接受了雙側iPSC來(lái)源多巴胺能前體細胞移植。共計7名受試者被分配至低劑量組（每側殼核210～260萬(wàn)個(gè)細胞，n=3）或高劑量組（每側殼核530萬(wàn)～550萬(wàn)個(gè)細胞，n=4）。移植后使用他克莫司單藥進(jìn)行免疫抑制，為期15個(gè)月。主要終點(diǎn)為安全性，在6名接受一期雙側移植的受試者中將初步療效作為次要終點(diǎn)進(jìn)行評估。

安全性：京都試驗的主要結果證實(shí)了該操作的安全性。除1例可控制的異動(dòng)癥（中度）外，僅報告了輕度不良事件。作為中度不良事件觀(guān)察到的異動(dòng)癥在臨床上可與移植物誘發(fā)的異動(dòng)癥（GID）相區分，并通過(guò)減少抗帕金森病藥物劑量即可得到控制。這表明該異動(dòng)癥很可能與移植后紋狀體多巴胺水平升高有關(guān)。值得注意的是，未觀(guān)察到GID——一種此前在胎兒腹側中腦（fVM）移植研究中報道的并發(fā)癥。此外，通過(guò)MRI和1?F-FLT PET評估，直至移植后24個(gè)月均未觀(guān)察到腫瘤形成的證據。

療效：另外，6例可評估受試者中有4例的MDS-UPDRS第III部分（關(guān)期）評分改善，平均降低9.5分。值得注意的是，3例受試者關(guān)期評分改善≥30%，該閾值通常被認為提示對口服多巴胺能治療產(chǎn)生有臨床意義的應答。1?F-DOPA PET顯像顯示，移植后24個(gè)月紋狀體多巴胺攝?。↘i值）——一項反映多巴胺能末梢功能的指標——有所增加，且高劑量組的變化更為顯著(zhù)。

ESC來(lái)源多巴胺能細胞治療帕金森病的I期試驗（eXPDite）

這項I期、多中心、單臂、開(kāi)放標簽臨床試驗（NCT04802733）評估了bemdaneprocel——一種ESC來(lái)源的多巴胺能前體細胞產(chǎn)品，在美國和加拿大開(kāi)展。

共入組12例患者，分配至低劑量組（每側殼核90萬(wàn)個(gè)細胞，n=5）或高劑量組（每側殼核270萬(wàn)個(gè)細胞，n=7）。免疫抑制方案包括靜脈注射巴利昔單抗和甲潑尼龍，隨后口服潑尼松龍（5mg/天）和他克莫司，術(shù)后持續12個(gè)月。嚴重不良事件（SAE）包括COVID-19感染和手術(shù)相關(guān)癲癇發(fā)作；但后者經(jīng)抗癲癇治療2個(gè)月后緩解，停藥后無(wú)復發(fā)。

安全性：移植后18個(gè)月時(shí)的腦部MRI未發(fā)現腫瘤形成證據，表明安全性可接受。值得注意的是，低劑量組有2例患者報告異動(dòng)癥這一不良事件，未觀(guān)察到GID，這與京都試驗的結果一致。

療效：在療效方面，低劑量組5例患者中有3例觀(guān)察到MDS-UPDRS第III部分（關(guān)期）評分改善，較基線(xiàn)平均降低8.6分；而高劑量組所有患者均顯示改善，平均降低23.0分。此外，兩組殼核的平均1?F-DOPA PET攝取均有所增加。

ESC來(lái)源多巴胺能細胞治療帕金森病的I/IIa期試驗

這項I/IIa期、單中心、單臂、開(kāi)放標簽臨床試驗（NCT05887466）由韓國S.BIOMEDICS公司開(kāi)展，評估了人胚胎干細胞（hESC）來(lái)源的多巴胺能前體細胞（A9-DPC）。該試驗采用標準3+3劑量遞增設計，12例患者被分配至低劑量組（每側殼核315萬(wàn)個(gè)細胞，n=6）或高劑量組（每側殼核630萬(wàn)個(gè)細胞，n=6）。

近期已報道了移植后12個(gè)月的結果。免疫抑制方案包括靜脈注射巴利昔單抗和甲潑尼龍，隨后口服潑尼松龍（5mg/天）和他克莫司，為期12個(gè)月。

安全性：不良事件（AE）包括1例手術(shù)相關(guān)腦出血，以及3例被認為繼發(fā)于免疫抑制的事件（一過(guò)性高鉀血癥、特發(fā)性血小板減少癥和新發(fā)糖尿?。?。值得注意的是，無(wú)不良事件歸因于A(yíng)9-DPC移植物。此外，腦部MRI和1?F-FDG PET均未顯示異常細胞增殖或腫瘤形成的證據。

療效：在療效方面，12例患者中有11例的MDS-UPDRS第III部分（關(guān)期）評分改善，僅低劑量組1例患者未出現應答。低劑量組較基線(xiàn)的平均降幅為?12.7分，而高劑量組所有患者均獲得臨床改善，平均降幅為?15.5分。此外，兩組后殼核的1?F-FP-CIT攝取均有所增加，且高劑量組的增加更為顯著(zhù)。

小結：三項試驗一致證實(shí)了PSC來(lái)源細胞移植的安全性——均未報告GID或腫瘤形成，并觀(guān)察到劑量依賴(lài)性的運動(dòng)功能改善及影像學(xué)多巴胺能末梢標志物提升，標志著(zhù)該療法進(jìn)入臨床驗證新階段。

四、多能干細胞來(lái)源細胞治療帕金森病的作用機制

從病理生理學(xué)基礎來(lái)看，該療法的核心前提是紋狀體多巴胺能通路的耗竭，因此其治療邏輯本質(zhì)上是細胞替代策略。要實(shí)現臨床療效，移植的細胞必須依次完成三個(gè)關(guān)鍵生物學(xué)步驟：成功植入宿主組織、定向分化為功能性多巴胺能神經(jīng)元，并與宿主神經(jīng)環(huán)路建立突觸整合。組織學(xué)與動(dòng)物實(shí)驗證據支持這一機制鏈條——在獲得臨床改善的患者中，移植細胞能夠長(cháng)期存活并維持多巴胺能再神經(jīng)支配；在嚙齒類(lèi)及非人靈長(cháng)類(lèi)模型中，植入的細胞不僅恢復了運動(dòng)功能，還被證實(shí)能接受宿主神經(jīng)元的突觸輸入，表明其確實(shí)在功能上整合進(jìn)了原有環(huán)路。

在活體評估層面，功能重建主要依賴(lài)核醫學(xué)影像作為替代標志物。通過(guò)1?F-DOPA PET評估的多巴胺合成能力，以及通過(guò)1?F-FP-CIT PET評估的突觸前末梢密度，均間接反映了移植物的存活與功能狀態(tài)。研究證實(shí)，這些影像學(xué)指標的改善與移植后數年的臨床運動(dòng)功能恢復存在相關(guān)性，這進(jìn)一步佐證了移植物通過(guò)增加紋狀體多巴胺能末梢密度和遞質(zhì)合成能力來(lái)發(fā)揮治療作用。

然而，治療機制遠非簡(jiǎn)單的“細胞填充”所能概括，其復雜性體現在以下幾個(gè)層面：

第一，劑量-療效的非線(xiàn)性關(guān)系。鑒于健康人黑質(zhì)約含30萬(wàn)個(gè)多巴胺能神經(jīng)元，而癥狀改善至少需要約10萬(wàn)個(gè)存活神經(jīng)元，但非人靈長(cháng)類(lèi)模型中移植細胞最終分化為多巴胺能神經(jīng)元的比例僅約1%-2%，因此臨床上每側殼核需移植數百萬(wàn)至千萬(wàn)級的細胞才能觸及治療閾值。臨床試驗中高劑量組雖接近此下限并觀(guān)察到劑量依賴(lài)性改善，但即使最高劑量組的療效仍?xún)H接近癥狀改善閾值，這提示細胞存活率與最終整合數量是療效的剛性門(mén)檻，亟需優(yōu)化植入策略以提高凈存活量。

第二，臨床結局與影像標志物的解離現象。盡管組水平上1?F-DOPA攝取值與運動(dòng)評分存在中度相關(guān)性，但該關(guān)系在個(gè)體層面并不一致。這種不一致揭示了機制的多因性：一方面，1?F-DOPA攝取僅反映突觸前多巴胺合成能力，無(wú)法直接代表突觸后神經(jīng)元的實(shí)際活動(dòng)或信號傳遞效率；另一方面，帕金森病的運動(dòng)癥狀還受非多巴胺能系統（如膽堿能、去甲腎上腺素能通路）的廣泛影響，以及全腦網(wǎng)絡(luò )可塑性的調節。因此，單一依賴(lài)多巴胺能影像標志物，會(huì )低估非細胞自主性機制對療效的貢獻。

第三，跨物種轉化中的微環(huán)境制約。非人靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中觀(guān)察到的植入效率遠低于嚙齒類(lèi)，提示人類(lèi)宿主微環(huán)境對移植物存活提出更大挑戰。移植物自身的成熟狀態(tài)、移植細胞在殼核內的解剖分布精度，以及移植物與宿主神經(jīng)膠質(zhì)和血管微環(huán)境的相互作用，均成為決定功能恢復程度的關(guān)鍵變量。

綜上所述，多能干細胞治療帕金森病的作用機制并非單純的多巴胺“補缺”，而是一個(gè)以紋狀體多巴胺能再神經(jīng)支配為核心，兼受細胞存活率閾值限制、突觸后信號傳遞效率、非多巴胺能通路代償及整體網(wǎng)絡(luò )可塑性共同調制的綜合生物學(xué)過(guò)程。正因如此，最佳的細胞劑量與遞送策略至今仍有待系統確立，這也提示未來(lái)研究應超越單純的神經(jīng)元替代視角，兼顧微環(huán)境調控與神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )重建的綜合干預策略。

五、尚存的挑戰和未來(lái)展望

盡管近期在臨床上取得了一些里程碑式的進(jìn)展，但在干細胞移植成為標準療法之前，仍有幾個(gè)關(guān)鍵挑戰需要解決。

一、移植物存活與質(zhì)量的生物學(xué)優(yōu)化

當前約1%–2%的低植入效率是療效提升的首要瓶頸。單純增加細胞數量并不可行，因為這會(huì )帶來(lái)局部機械損傷、未分化細胞致瘤風(fēng)險以及移植物過(guò)度擴張等隱患。

展望未來(lái)，生物學(xué)層面的精細化干預是關(guān)鍵：一方面，需推廣并優(yōu)化類(lèi)似京都試驗中基于CORIN分選的純化策略，從源頭剔除具有潛在致瘤性的未分化細胞；另一方面，應積極探索藥物學(xué)輔助（如使用唑尼沙胺）和微環(huán)境調控（如聯(lián)合給予GDNF或共移植間充質(zhì)基質(zhì)細胞）等策略，以直接提升目標多巴胺能前體細胞的內在存活能力。本質(zhì)上，這要求研究者從“以數量換療效”的粗放模式，轉向“以質(zhì)量求生存”的精準微環(huán)境調控模式。

二、手術(shù)遞送技術(shù)與操作規范的標準化

機械損傷和術(shù)后急性炎癥是細胞早期死亡的重要誘因，而不同中心在器械和操作上的差異（如TRANSEURO試驗所示）直接干擾了結果的可比性。因此，手術(shù)裝置的標準化與微創(chuàng )化亟待推進(jìn)。更重要的是，移植部位的空間策略尚存根本性爭議——是進(jìn)行廣泛的紋狀體全區域分布，還是集中于背側殼核遞送，目前尚無(wú)定論。未來(lái)的研究需結合高精度影像和神經(jīng)環(huán)路追蹤，明確最佳解剖靶點(diǎn)與注射軌跡，并將生物學(xué)保護策略（如抗炎干預）與精密手術(shù)操作有機結合，形成“生物+手術(shù)”的整合遞送方案。

三、患者篩選的精準分層與臨床試驗方法學(xué)革新

臨床獲益的高度個(gè)體化差異提示，精準篩選受益人群至關(guān)重要?，F有證據指向年齡較輕（<60歲）、基線(xiàn)運動(dòng)障礙較輕（尤其是“關(guān)”期評分較低）的患者可能預后更佳，但這些因素尚不能完全解釋所有應答差異。

展望未來(lái)，必須超越單一的臨床變量，系統整合帕金森病領(lǐng)域新興的體液生物標志物、神經(jīng)影像分期系統及預后預測模型，建立多模態(tài)的預測性生物標志物組合。同時(shí)，面對開(kāi)放標簽設計、缺乏同期對照組和小樣本量等固有局限性，即便在日本等地區假手術(shù)對照存在倫理障礙，也必須強制推行盲法評估、客觀(guān)定量終點(diǎn)以及外部對照隊列等嚴謹方法學(xué)設計，以最大程度減少偏倚，為療效提供確鑿證據。

四、 長(cháng)期安全性與聯(lián)合治療策略的縱深探索

當前有限的中短期隨訪(fǎng)遠不足以回答移植物長(cháng)期命運的疑問(wèn)。首要長(cháng)期隱憂(yōu)是α-突觸核蛋白的宿主-移植物跨突觸傳播——胎兒移植的尸檢證據已敲響警鐘，多能干細胞來(lái)源的移植物可能同樣易感于病理蛋白的侵襲。這意味著(zhù)，細胞替代療法絕不能孤立發(fā)展，而必須與靶向α-突觸核蛋白聚集的疾病修飾療法并軌前行，將“細胞替代”與“病理清除”聯(lián)合作為未來(lái)的基本治療框架。

此外，移植治療對非運動(dòng)癥狀（如認知、自主神經(jīng)功能等）的改善極為有限，這深刻提示單純補充多巴胺能通路的局限性。因此，未來(lái)展望還應包括探索聯(lián)合非多巴胺能神經(jīng)調控策略，或擴大細胞移植類(lèi)型以覆蓋更廣泛的受累神經(jīng)系統網(wǎng)絡(luò )。

總而言之，干細胞治療帕金森病的前景雖然光明，但其標準化臨床轉化之路，必須依賴(lài)于細胞生物學(xué)優(yōu)化、手術(shù)技術(shù)標準化、影像與生物標志物分層，以及針對病理蛋白和非多巴胺能靶點(diǎn)的聯(lián)合干預這四輪驅動(dòng)的協(xié)同推進(jìn)。唯有通過(guò)跨學(xué)科的系統性攻堅，才能將當前“初步有效但充滿(mǎn)變量”的臨床探索，真正鍛造成穩健、安全且廣泛可及的根治性療法。

六、結論

基于多能干細胞的移植療法已克服胎兒組織時(shí)代的主要瓶頸——臨床試驗一致證實(shí)了高純度細胞制劑的安全性，并初步展示了劑量依賴(lài)性的運動(dòng)功能改善，標志著(zhù)帕金森病細胞治療正從概念驗證走向臨床轉化。然而，從“初步有效”到“穩健可及”仍需跨越存活率優(yōu)化、手術(shù)標準化、精準分層和長(cháng)期安全評估等多重障礙。

唯有通過(guò)細胞生物學(xué)、手術(shù)技術(shù)、影像與生物標志物、以及聯(lián)合干預策略的四輪驅動(dòng)協(xié)同攻堅，方能將這一再生醫學(xué)策略鍛造成真正改變疾病進(jìn)程的根治性療法，為患者帶來(lái)持久獲益。

七、常見(jiàn)問(wèn)題解答（FAQ）

參考資料

1. Phase I/II trial of iPSC-derived dopaminergic cells for Parkinson’s disease.?Nature, 641(8064):971-977 (2025)
2. Phase I trial of hES cell-derived dopaminergic neurons for Parkinson’s disease (bemdaneprocel).?Nature?(2025)
3. Phase 1/2a clinical trial of hESC-derived dopamine progenitors in Parkinson’s disease (A9-DPC).?Cell?(2025)

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