導語(yǔ)：本文通過(guò)分析總結4項關(guān)于干細胞在脂肪肝中的應用的文獻，從而評估干細胞移植作為脂肪肝患者的潛在治療方法的安全性和有效性，重點(diǎn)介紹了干細胞治療脂肪肝的臨床效果有哪些。

脂肪肝，也稱(chēng)為脂肪性肝病，是指肝臟細胞內脂肪積累異常的病理狀態(tài)。這種情況可以由多種因素引起，包括長(cháng)期過(guò)量飲酒、肥胖、代謝綜合征、2型糖尿病以及某些藥物和環(huán)境毒素的影響。脂肪肝可以分為酒精性脂肪性肝病和非酒精性脂肪性肝病，其中非酒精性脂肪性肝病是最常見(jiàn)的類(lèi)型。

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脂肪肝治療方法

目前，治療脂肪肝的方法主要包括生活方式的改變、藥物治療、中醫治療和干細胞療法等。遺憾的是，這些方法并非對每個(gè)患者都有效，更重要的是：

許多患者難以堅持健康的飲食和規律的運動(dòng)，這是脂肪肝治療中的一個(gè)常見(jiàn)難題。而過(guò)度依賴(lài)藥物治療，如降酶藥物，可能會(huì )掩蓋病情的真實(shí)進(jìn)展，導致患者放松對基礎性治療的重視。并且傳統治療方法對于某些患者可能效果有限，特別是對于重度脂肪肝或伴有肝功能異常的患者。目前還沒(méi)有針對脂肪肝的特效治療方法，中西醫結合治療雖然取得了一定進(jìn)展，但仍面臨挑戰。

4項研究186例患者，評估干細胞治療脂肪肝的安全性和有效性

近年來(lái)，隨著(zhù)再生醫學(xué)的發(fā)展，干細胞治療脂肪肝作為一種新興的治療方法，利用干細胞的自我更新和分化潛能，為脂肪肝患者提供新的修復策略。

本文通過(guò)分析總結4項干細胞治療脂肪肝的臨床試驗結果，從而評估干細胞移植作為脂肪肝患者的潛在治療方法的安全性和有效性。

①臨床試驗一：自體干細胞激活療法對脂肪肝療效的病例對照研究

2012年8月29日，中國醫科大學(xué)附屬第一醫院在《中華醫學(xué)會(huì )第十一次全國內分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì )議論文匯編》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體干細胞激活療法對糖尿病伴脂肪肝療效的病例對照研究的成果。^【1】

從2008-2011年期間住院患者中，篩選出糖尿病伴脂肪肝患者56例。24例患者自愿接受自體干細胞激活療法治療，為實(shí)驗組；32例患者接受常規降糖、降脂及保肝治療,為對照組。實(shí)驗組患者治療時(shí)間2個(gè)月，隨訪(fǎng)6個(gè)月，對照組治療2-3個(gè)月，隨訪(fǎng)6-8個(gè)月。

有效性評估

• 治療后實(shí)驗組血清總膽固醇濃度顯著(zhù)下降 ，對照組無(wú)明顯下降 ，兩組之間血清總膽固醇濃度的變化有統計 學(xué)差異。
• 實(shí)驗組及對照組患者血清甘油三酯（TG）濃度在治療后均無(wú)明顯下降(P>0.05)，兩組間血清TG濃度變化無(wú)統計學(xué)差異。

血清Y-GGT全稱(chēng)為γ-谷氨酰轉肽酶，是診斷和監測肝膽系統疾病的重要生化指標。

• 治療后兩組患者血清Y-GGT濃度下降均無(wú)統計學(xué)意義，實(shí)驗組患者血清y谷氨酰氨基轉移酶濃度下降較對照組顯著(zhù)(P<0.05)。
• 肝臟超聲檢查結果示實(shí)驗組患者脂肪肝好轉率 、治愈率分別為58.3%和75%，對照組分別為41.7%和25%。
• 實(shí)驗組患者血清ALP（血清堿性磷酸酶）濃度較對照組明顯升高(P<0.05)；實(shí)驗組患者血清堿性磷酸酶濃度明顯升高(P<0.05)；對照組患者血清AP濃度較治療前下降。
• 實(shí)驗組HbA1C含量較治療前明顯降低(P<0.05)。實(shí)驗組患者血漿糖化血紅蛋白含量下降較對照組顯著(zhù)(P<0.05)。

安全性評估：在本試驗過(guò)程中未觀(guān)察到與治療相關(guān)的嚴重不良事件 (SAE)。

綜上所述，自體干細胞激活療法對糖尿病伴脂肪肝的療效,優(yōu)于常規降糖、降脂及保肝治療方案。

②臨床試驗二：自體骨髓單核細胞移植治療酒精性脂肪性肝炎患者

2013年1月14日，瑞士日內瓦大學(xué)醫院在期刊《PLOS ONE》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體骨髓單核細胞移植治療失代償性酒精性肝病患者的一項隨機對照試驗的研究成果。^【2】

共納入58名患者（平均年齡54歲；平均MELD評分19，所有患者均患有肝硬化，81%在基線(xiàn)肝活檢時(shí)患有酒精性脂肪性肝炎）。

有效性評估

• MELD評分的變化顯示兩組均有類(lèi)似的改善（圖1）。
• 達到主要終點(diǎn)的患者百分比在自體骨髓單核細胞移植（BMMCT）組為64%，在標準藥物治療（SMT）組為53%（p值：0.43（OR1.6，CI0.49–5.4）（圖2）。
• 在保持完全戒酒的患者亞組中，自體骨髓單核細胞移植 (BMMCT)?組和標準藥物治療 (SMT)組分別有81%和74%達到主要終點(diǎn)（p=0.17）。

將4周時(shí)的肝活檢與基線(xiàn)進(jìn)行比較，脂肪變性有所改善（p<0.001），兩組的增殖性HPC均趨于減少（分別為-35%和-33%）。

安全性評估：各組之間的不良事件分布均勻。自體骨髓單核細胞移植（BMMCT）組發(fā)生了17起嚴重不良事件，包括2例死亡，SMT組發(fā)生了24起嚴重不良事件，導致4例患者死亡。

③臨床試驗三：干細胞治療非酒精性脂肪性肝炎或脂肪肝患者臨床效果

2021年12月，日本金澤大學(xué)醫院在行業(yè)期刊《Regenerative Therapy》上發(fā)表了一篇關(guān)于自體脂肪組織再生（干細胞）細胞治療非酒精性脂肪性肝炎或脂肪肝引起的肝硬化患者的臨床效果的研究成果。^【3】

自體脂肪組織再生（干細胞）細胞通常指的是脂肪衍生干細胞（Adipose-Derived Stem Cells，簡(jiǎn)稱(chēng)ADSCs）。

研究開(kāi)展了一項多機構臨床試驗（日本UMIN臨床試驗注冊中心：UMIN000022601），對7名非酒精性脂肪性肝炎或脂肪肝引起的肝硬化患者完成了治療和24周的隨訪(fǎng)。

目的：研究評估了全分析集中有多少患者在治療3個(gè)月后與治療前相比血清白蛋白濃度和凝血酶原有所改善（這兩者都是療效終點(diǎn)）。

有效性評估

1.終點(diǎn)評估

研究觀(guān)察到7名患者中有6名血清白蛋白濃度有所改善（見(jiàn)圖1A，補充表2）；接受治療的患者平均改善率為 85.7%（CI 47.9–99.3%）。

至于凝血酶原活動(dòng)度，7名患者中有5名得到改善（改善率為71.4%，CI34.1–94.7%）。(圖1B，補充表3)

Child-Pugh評分是一種用于評估肝硬化患者肝臟功能儲備和預后的臨床評分系統。

• Class A（5-6分）：肝臟功能保留較好，預后相對樂(lè )觀(guān)。
• Class B（7-9分）：肝臟功能中度受損，預后中等。
• Class C（10-15分）：肝臟功能?chē)乐厥軗p，預后較差。

肝硬化嚴重程度按Child-Pugh評分分類(lèi)，治療后24周，所有患者均降為A級。（見(jiàn)表4）

2.肝臟活檢組織學(xué)及腹部CT或MRI圖像評估

研究還評估了治療前和治療后24周獲取的活檢肝組織，并評估了非酒精性脂肪性肝病活動(dòng)評分系統的各個(gè)參數（表5）。1例患者肝細胞脂肪變性評分降低1分，1例患者小葉炎癥評分降低1分。3例患者肝細胞氣球樣變性評分降低，1例患者評分升高。

安全性評估：未觀(guān)察到與試驗相關(guān)的嚴重或非嚴重不良事件。

綜上所述，研究觀(guān)察到7名患者中有6名的血清白蛋白濃度有所改善。凝血酶原活動(dòng)度，7名患者中有5名有所改善。未觀(guān)察到與試驗相關(guān)的嚴重或非嚴重不良事件。因此，利用試驗設備獲得的自體脂肪干細胞治療脂肪性肝炎相關(guān)肝硬化被證實(shí)是安全可行的，并且可能有望保留或改善受損的肝臟儲備。

④臨床試驗四：間充質(zhì)干細胞對非酒精性脂肪性肝病患者的療效

2024年6月17日，解放軍醫學(xué)院、解放軍總醫院第一醫學(xué)中心內分泌科和南開(kāi)大學(xué)醫學(xué)院聯(lián)合在《解放軍醫學(xué)院學(xué)報》上發(fā)表了一篇關(guān)于臍帶間充質(zhì)干細胞輸注對非酒精性脂肪性肝病患者的療效評估：一項前瞻性臨床試驗的事后分析的臨床研究成果。^【4】

研究選取2015年10月—2018年12月就診于解放軍總醫院第一醫學(xué)中心內分泌科的2型糖尿?。═2DM）合并非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）患者，共納入65例患者，臍帶間充質(zhì)干細胞組男22例，女11例；安慰劑組男性22例，女性10例。

有效性評估

在第20周，臍帶間充質(zhì)干細胞（UC-MSC）組在肝超聲檢查結果上呈現出改善的患者比例高于安慰劑組 (45.45%vs18.75%，P=0.021)。

UC-MSC組在治療過(guò)程中三酰甘油和γ-谷氨酰轉移酶水平持續優(yōu)于基線(xiàn)水平，總膽固醇在第9周和第48周均顯著(zhù)低于基線(xiàn)，丙氨酸轉移酶在第20周顯著(zhù)降低，而天冬氨酸轉移酶水平在各時(shí)間點(diǎn)均無(wú)顯著(zhù)變化。

治療9周后，UC-MSC組空腹血糖水平顯著(zhù)低于治療前 [(7.46±1.79) mmol/L vs (8.33±1.80)mmol/L，P=0.001]，并在治療9周[(7.46±1.79) mmol/L vs (8.19±1.95) mmol/L，P=0.007]和20周[(7.51 ± 1.77) mmol/L vs (9.10 ± 2.78) mmol/L，P=0.002] 時(shí)顯著(zhù)低于安慰劑組。

同時(shí)，糖化血紅蛋白達標(＜7.0%) 比例在治療的第9周 (60.60% vs 28.10%，P=0.008)、第20周 (51.50% vs 25.00%，P=0.028) 和第48周 (48.50% vs12.50%，P=0.002)，UC-MSC組患者顯著(zhù)高于安慰劑組。

安全性評估：患者未發(fā)生與臍帶間充質(zhì)干細胞移植相關(guān)的重大不良事件。

綜上所述，臍帶間充質(zhì)干細胞治療可在一定程度上改善2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的血糖控制、胰島素敏感性、脂肪肝表現及脂質(zhì)代謝狀況。 

• 詳情請瀏覽（糖尿病+脂肪肝患者65例：解放軍總醫院證明干細胞能夠有效控制血糖和改善肝功能）

干細胞治療脂肪肝的臨床研究進(jìn)展

截止2024年9月20日，國內萬(wàn)方數據wanfangdata網(wǎng)站上搜索有關(guān)干細胞治療脂肪肝的相關(guān)文章研究成果有126條。

結論

臨床研究結果顯示干細胞治療脂肪肝是具有臨床價(jià)值的，能夠改善肝功能指標，控制脂肪肝的繼續發(fā)展，修復受損的肝臟組織，并預防代謝綜合征并發(fā)癥。

盡管干細胞治療總體上安全，仍存在一些潛在風(fēng)險，例如，低熱和頭暈和輕微不適反應。因此，患者在接受干細胞治療前需要進(jìn)行詳細的檢查和評估，并在專(zhuān)業(yè)醫生的指導下進(jìn)行治療。

隨著(zhù)研究的深入和技術(shù)的成熟，我們期待干細胞治療能夠在脂肪肝治療中發(fā)揮更大的作用。

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【1】呂川,張琰,袁鳳山.自體干細胞激活療法對糖尿病伴脂肪肝療效的病例對照研究[C]//中華醫學(xué)會(huì ),中華醫學(xué)會(huì )內分泌學(xué)分會(huì ).中華醫學(xué)會(huì )第十一次全國內分泌學(xué)學(xué)術(shù)會(huì )議論文匯編.中國醫科大學(xué)附屬一院內分泌與代謝病科;中國醫科大學(xué)附屬一院眼科;,2012:1.

【2】Spahr L, Chalandon Y, Terraz S, Kindler V, Rubbia-Brandt L, et al. (2013) Autologous Bone Marrow Mononuclear Cell Transplantation in Patients with Decompensated Alcoholic Liver Disease: A Randomized Controlled Trial. PLOS ONE 8(1): e53719. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0053719

【3】Sakai Y, Fukunishi S, Takamura M, Kawaguchi K, Inoue O, Usui S, Takashima S, Seki A, Asai A, Tsuchimoto Y, Nasti A, Bich Ho TT, Imai Y, Yoshimura K, Murayama T, Yamashita T, Arai K, Yamashita T, Mizukoshi E, Honda M, Wada T, Harada K, Higuchi K, Kaneko S. Clinical trial of autologous adipose tissue-derived regenerative (stem) cells therapy for exploration of its safety and efficacy. Regen Ther. 2021 May 21;18:97-101. doi: 10.1016/j.reth.2021.04.003. PMID: 34095367; PMCID: PMC8165289.

【4】趙健,王岳鵬,侯禹,等.臍帶間充質(zhì)干細胞輸注對2型糖尿病合并非酒精性脂肪性肝病患者的療效評估：一項前瞻性臨床試驗的事后分析[J].解放軍醫學(xué)院學(xué)報,2024,45(06):571-577+583.

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