腦癱 (CP) 是由于腦發(fā)育過(guò)程中非進(jìn)行性損害引起的姿勢障礙和運動(dòng)障礙綜合征。被認為是一組影響運動(dòng)、肌肉張力和協(xié)調性的非進(jìn)行性永久性中樞神經(jīng)系統障礙。一般是由出生前或分娩過(guò)程中發(fā)生的腦損傷引起，頭部病變，累及四肢功能。
同時(shí)還會(huì )伴有智力缺陷、癲癇、行為異常，精神障礙以及視覺(jué)、聽(tīng)覺(jué)、語(yǔ)言障礙等病癥，是目前常見(jiàn)的兒童主要疾病之一。
患有腦癱疾病的兒童，被稱(chēng)作“慢天使”。
- 詳情請瀏覽：腦癱-原因、癥狀、類(lèi)型和治療方法
目前腦癱患者的治療挑戰
腦癱這種疾病的治療是很復雜的，通常都是以對癥康復為主，幫助患兒改善運動(dòng)功能，比如說(shuō)進(jìn)行物理療法、康復訓練、藥物治療和手術(shù)治療等，但是治療的效果都不是很理想。
“慢天使”迫切需要一種新的治療技術(shù)，不僅讓自己活下來(lái)，還要讓自己有尊嚴地活著(zhù)。
在這一背景下，科研人員將目光投向了干細胞，利用其自我更新和分化成多種不同類(lèi)型細胞的潛能，以及修復神經(jīng)損傷的潛力，在神經(jīng)系統疾病的治療上取得了令人鼓舞的進(jìn)展。因此，干細胞治療腦癱的研究提供了一種新的治療策略。
干細胞與腦癱
目前，用于治療腦癱的干細胞主要用于神經(jīng)干細胞、造血干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞 (BMSC) 和臍帶間充質(zhì)干細胞(UC-MSC) 。與其他類(lèi)型的干細胞相比，人間充質(zhì)干細胞 (hMSC )具有易獲取、免疫抑制和低免疫原性等潛在優(yōu)勢，因此在治療各種疾病方面具有吸引力和前景。
一項針對腦癱患兒的UC-MSC移植試驗顯示，UC-MSC移植可顯著(zhù)提高3、6、12和24個(gè)月時(shí)的GMFM和CFA評分。研究表明，UC-MSC移植可有效改善CP的功能。另一項隨機試驗也發(fā)現UC-MSC移植顯著(zhù)改善了GMFM和CFA評分，但兩組AE發(fā)生率無(wú)統計學(xué)意義。
越來(lái)越多的證據表明，一些臨床研究表明人間充質(zhì)干細胞（hMSC）移植在治療CP方面具有治療潛力。但hMSC移植是否能治療CP還缺乏循證醫學(xué)證據。
在本研究中，我們試圖通過(guò)對隨機對照試驗的推薦評估、開(kāi)發(fā)和評價(jià) (GRADE) 進(jìn)行分級來(lái)評估hMSC移植治療CP的有效性和安全性。
干細胞治療腦癱：4項關(guān)鍵研究對其安全性與療效的探討
本次研究是2020年國內一家大型綜合性三級甲等醫院在國際期刊《Stem Cells International》上發(fā)表的一項關(guān)于《人類(lèi)間充質(zhì)干細胞移植治療腦癱證據》的薈萃分析。
方法：從數據庫建立至2020年2月，我們在Embase數據庫、Cochrane圖書(shū)館、PubMed數據庫、Web of Science、中國臨床試驗注冊中心和Clinical Trials.gov中進(jìn)行了全面的文獻檢索。（見(jiàn)圖1）
數據提?。?/strong>兩位審稿人（謝BC和陳明）篩選了人間充質(zhì)干細胞（hMSC）治療CP的隨機對照試驗（RCT）的全文內容，并以預先設計的數據提取表提取了實(shí)驗者數據。有爭議的意見(jiàn)由第三位獨立研究者（韓WC）以共識方式解決。提取的數據包括研究設計和注冊的關(guān)鍵變量、符合條件的患者人數、患者平均年齡、治療策略、隨訪(fǎng)時(shí)間和主要結果。
結果
本分析納入4項研究，共189名受試者，hMSC組采用hMSC治療，對照組采用生理鹽水治療。3項RCT的臨床試驗注冊號分別為ChiCTR1800016554、CHiCTR-TRC-12002568、NCT01929434。3項RCT所采用的干細胞療法均為hUC-MSC，1項RCT所采用的另一種干細胞為BMSC。（見(jiàn)圖2）
干細胞移植數量：RCT中hMSC移植細胞數量分別為5×107和（5.00±0.50）×107，另2項研究的hMSC移植細胞數量分別為1×106/kg和1×107。（見(jiàn)圖2）
01.粗大運動(dòng)功能測量（GMFM）分數
3項研究報告了GMFM評分，涉及81名接受hMSC治療的患者和82名對照組患者。
- 結果顯示，hMSC治療顯著(zhù)提升了患者的GMFM評分（圖3）。
- 具體而言，亞組分析表明，在治療后的3個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月，hMSC治療組的GMFM評分均顯著(zhù)高于對照組（圖3），這進(jìn)一步證實(shí)了hMSC治療對改善CP患兒粗大運動(dòng)功能的有效性。
02.綜合功能評估（CFA）評分
2項RCT報告了接受hMSC治療的46名患者和對照組47名患者的CFA評分。
- 匯總分析表明，與對照組相比，hMSC治療顯著(zhù)提高了CFA評分。（圖4）
- 采用隨機效應模型的亞組分析顯示，hMSC治療顯著(zhù)提高了CP患兒3個(gè)月和6個(gè)月的CFA評分（圖4）。
03.不良反應
為了探討hMSC治療的安全性，我們對不良事件進(jìn)行了薈萃分析。
匯總分析顯示，上呼吸道感染、腹瀉和便秘的不良事件在hMSC治療組和對照組之間無(wú)統計學(xué)意義（圖5）。研究中其他不良事件，如發(fā)燒、嘔吐、厭食和蕁麻疹，均無(wú)統計學(xué)意義。
討論
主要療效結果
GMFM評分對評估腦癱患兒粗大運動(dòng)功能變化很重要，由5個(gè)部分按四分制評分，分數越高預后越好。多項研究表明UCMSC、BMSC、hMSC治療可顯著(zhù)提高GMFM評分，
本研究對hMSC治療CP進(jìn)行RCT匯總分析及亞組分析（3、6、12個(gè)月）均顯示可顯著(zhù)提高GMFM評分，證據質(zhì)量高。CFA用于評估CP患者功能改善和治療效果，相關(guān)研究表明hMSC治療可顯著(zhù)改善CFA，匯總分析及亞組分析（3、6個(gè)月）也證實(shí)，證據質(zhì)量較高。FMFM用于評估細胞治療療效，部分研究顯示UCMSC治療無(wú)統計學(xué)意義，BMMSC組在部分時(shí)間高于其他組。UCMSC移植可改善CP流涎癥狀。
主要安全性結果
hMSC因多種優(yōu)勢受青睞，但質(zhì)量受多種因素影響且與不良事件密切相關(guān)。對4個(gè)hMSC治療CP的RCT進(jìn)行AE的meta分析，結果顯示上呼吸道感染、腹瀉、便秘等不良事件兩組間無(wú)統計學(xué)意義，其他不良事件也無(wú)統計學(xué)意義，未觀(guān)察到嚴重不良事件。
但有兩項研究中hMSC移植組腰穿后有低顱壓患兒，分析了造成低顱壓的原因，并提出術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后應采取針對性措施減少不良反應。
局限性和關(guān)鍵考慮因素
對納入結局指標異質(zhì)性評估，GMFM評分存在高異質(zhì)性，主要由Huang等研究導致，以特定形式報告是主因。排除該研究異質(zhì)性消失且匯總結果趨勢不變，采用Galbraith圖分析GMFM評分敏感性結果可信。
結論
綜上所述，基于現有的證據基礎，可以得出結論：人間充質(zhì)干細胞移植作為一種新型的再生醫學(xué)策略，能夠在不增加額外風(fēng)險的前提下顯著(zhù)提高CP患兒的生活質(zhì)量及其粗大運動(dòng)能力。
未來(lái)的研究應繼續探索更優(yōu)化的治療方案，例如確定最佳的細胞劑量、輸注頻率以及最適合的靶向部位等，從而進(jìn)一步提升治療效果。此外，還需要更多的大規模、多中心合作研究來(lái)驗證當前的結果，并推動(dòng)這項技術(shù)早日應用于臨床實(shí)踐當中，為更多患有腦癱的家庭帶來(lái)希望。
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參考資料：
Xie,?Baocheng,?Chen,?Minyi,?Hu,?Runkai,?Han,?Weichao,?Ding,?Shaobo,?Therapeutic Evidence of Human Mesenchymal Stem Cell Transplantation for Cerebral Palsy: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials,?Stem Cells International,?2020, 5701920, 10 pages,?2020.?https://doi.org/10.1155/2020/5701920
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