由四名BBRF受資助者組成的團隊進(jìn)行的新研究證明了通過(guò)使用干細胞技術(shù)分析實(shí)驗室生長(cháng)的神經(jīng)元來(lái)研究復雜精神疾病原因的價(jià)值。

2014年BBRF青年研究員Ian Maze博士在Nature Communications上報道的實(shí)驗中，西奈山伊坎醫學(xué)院霍華德休斯醫學(xué)研究所研究員和2019年BBRF青年研究員Lorna A. Farrelly博士。

干細胞技術(shù)有助于確定精神分裂癥的潛在因果機制

同樣在西奈山的他和同事利用干細胞技術(shù)鑒定了一種參與基因表達調節的蛋白質(zhì)，其抑制可能有助于改善與精神分裂癥早期病理相關(guān)的神經(jīng)元異常。更有趣的是，有一種已知的藥物可以抑制相關(guān)蛋白質(zhì)，這表明未來(lái)有可能在某些情況下治療甚至預防精神分裂癥。

由BBRF科學(xué)委員會(huì )成員Ronald McKay博士等研究人員于2000年代第二個(gè)十年開(kāi)發(fā)。

斯圖爾特·安德森 (Stewart Anderson), 醫學(xué)博士,弗雷德·蓋奇 (Fred Gage), 博士和克里斯汀·布倫南博士，“人類(lèi)誘導多能干細胞”（hiPSC）技術(shù)涉及從個(gè)體中無(wú)害地采集細胞（通常是皮膚細胞），然后對這些細胞進(jìn)行基因重新編程，使其重新發(fā)育為其他細胞類(lèi)型。當被重新編程為神經(jīng)細胞時(shí)，這些嬰兒細胞在培養皿中生長(cháng)，并且可以與其他發(fā)育中的神經(jīng)元聚集在一起形成“類(lèi)器官”，其中神經(jīng)元和活體大腦中發(fā)現的其他細胞連接在一起并形成功能網(wǎng)絡(luò )。

干細胞技術(shù)不僅使研究人員能夠產(chǎn)生幾乎無(wú)限數量的活人類(lèi)神經(jīng)元，克服了必須依賴(lài)死后腦組織來(lái)研究精神病患者腦組織的問(wèn)題。同樣重要的是，每個(gè)細胞都完美地代表了患者的復雜遺傳學(xué)，患者捐贈的皮膚細胞是類(lèi)器官的基礎。

這使得 hiPSC 技術(shù)在精神分裂癥等疾病的研究中具有獨特的價(jià)值，在這些疾病中，遺傳因素與因果關(guān)系密切相關(guān)，并且在許多情況下，病理學(xué)被假設起源于大腦的早期發(fā)育——類(lèi)器官可以重現這一階段。實(shí)驗室。

該團隊包括BBRF科學(xué)委員會(huì )成員Brennand博士（2018年BBRFMaltz獎獲得者、2016年獨立研究員和2012 年青年研究員）、2011年BBRFLieber獎獲得者以及2010年和1998年BBRF杰出研究員Carol A. Tamminga（醫學(xué)博士）從精神分裂癥患者身上采集的皮膚細胞重新發(fā)育為前腦中發(fā)現的類(lèi)型的神經(jīng)元。前腦細胞處理來(lái)自感官的信息，并參與思考、感知、產(chǎn)生和理解語(yǔ)言，以及控制運動(dòng)功能。

當這些細胞成熟時(shí)，研究小組對源自患者樣本的重新編程神經(jīng)元進(jìn)行了重要觀(guān)察：他們檢測到了表觀(guān)遺傳活動(dòng)的異常模式。表觀(guān)遺傳學(xué)是指影響特定基因在細胞中表達方式的分子過(guò)程。每個(gè)人類(lèi)細胞都包含個(gè)體的整個(gè)基因組和基因調節因素，包括表觀(guān)遺傳因素，決定了身體或大腦等器官中特定基因何時(shí)何地被激活或抑制，具體取決于生物背景。

研究小組發(fā)現的異常表觀(guān)遺傳模式稱(chēng)為超乙?；?。乙酰分子是附著(zhù)在 DNA 包裝蛋白上以促進(jìn)或抑制基因激活的表觀(guān)遺傳因子之一。過(guò)度乙?；馕吨?zhù)有太多的乙酰分子附著(zhù)在稱(chēng)為組蛋白的 DNA 束上。這會(huì )導致一個(gè)或多個(gè)基因受到異常調節。

研究小組還發(fā)現了一種稱(chēng)為BRD4的特定蛋白質(zhì)，當其“讀取”給定組蛋白的表觀(guān)遺傳狀態(tài)的活性被阻斷或抑制時(shí)，可以恢復或減輕由過(guò)度乙?；鸬漠惓；虮磉_的嚴重程度。實(shí)驗表明，BRD4抑制劑可能會(huì )特異性緩解一種與精神分裂癥相關(guān)的異?；虮磉_。

這是令人興奮的，因為在其他研究中，一種名為JQ1的藥物已被證明可以防止BRD4等蛋白質(zhì)與捆綁DNA之間的相互作用。該藥物已經(jīng)在抗癌應用中進(jìn)行了測試，但正如研究小組指出的那樣，“使用這種[BRD4和相關(guān)蛋白]抑制劑來(lái)減輕精神分裂癥相關(guān)基因表達的潛力尚未得到探索?！?/p>

研究小組提出，JQ1治療可能“部分挽救”與精神分裂癥相關(guān)的基因表達異常。他們表示，他們的結果值得對這種可能性進(jìn)行進(jìn)一步的實(shí)驗研究。

除了博士。 Brennand和Maze，李海濤博士中國清華大學(xué)的教授也是該團隊的高級成員。

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