日本開(kāi)創(chuàng )性的干細胞試驗報告了有希望的早期結果

該國已投資數億美元用于研究誘導多能干細胞治療病變器官。

一些測試重新編程的干細胞是否可以修復病變器官的首批試驗已經(jīng)開(kāi)始報告陽(yáng)性結果。參與這些研究的研究團隊都位于日本，他們表示他們提供了早期暗示，表明人們熱切期待的技術(shù)是有效的。但國外的許多研究人員對夸大這些試驗的重要性持謹慎態(tài)度，稱(chēng)這些試驗規模很小，而且結果尚未經(jīng)過(guò)同行評審。

日本開(kāi)創(chuàng )性的干細胞試驗報告了有希望的早期結果

誘導多能干細胞 (iPS) 是那些從成熟細胞（通常取自皮膚）重新編程為胚胎樣狀態(tài)的細胞。從那里，它們可以變成任何細胞類(lèi)型，并用于修復受損的器官。

1月，研究人員在一份預印本中報告說(shuō)，日本第一個(gè)接受由重新編程的干細胞制成的心肌細胞移植的人在手術(shù)后心臟功能得到改善。然后，在4月，另一個(gè)小組宣布，在他們的患病角膜移植了由重新編程的干細胞制成的角膜細胞后，幾個(gè)人的視??力得到了改善——這是世界上第一個(gè)。

德國哥廷根大學(xué)醫學(xué)中心的藥理學(xué)家 Wolfram-Hubertus Zimmermann 表示，正在進(jìn)行的試驗“為基于 iPS 細胞的療法從實(shí)驗室到患者的進(jìn)化提供了令人鼓舞的初步見(jiàn)解”。

迄今為止，日本iPS細胞試驗的最大影響是它們“讓全世界的人們相信它是可行的”，馬里蘭州貝塞斯達美國國家眼科研究所的轉化干細胞研究員 Kapil Bharti 說(shuō).

寄予厚望

iPS細胞領(lǐng)域在日本非常受歡迎，這在很大程度上是因為是京都大學(xué)的當地科學(xué)家山中伸彌 (Shinya Yamanaka) 發(fā)現了如何制造細胞。2012年，山中伸彌因其2006年的發(fā)現獲得諾貝爾醫學(xué)獎，人們對iPS細胞的潛在用途的期望在2012年飆升。2013年，日本政府宣布將在未來(lái)十年內向再生醫學(xué)投入1100億日元（今天的8.14億美元）。

在那段時(shí)間里，日本科學(xué)家至少開(kāi)展了十項人體試驗。這些在很大程度上表明該技術(shù)是安全的，但尚未確定它具有有益效果。日本神戶(hù)細胞治療公司 Vision Care 的眼科醫生兼總裁 Masayo Takahashi 說(shuō)，現在，公眾的熱情已經(jīng)減弱，這威脅到未來(lái)的政府資金。

“iPS 細胞技術(shù)問(wèn)世僅16年。將其用于臨床測試的速度快得令人難以置信，”Zimmermann說(shuō)?！疤魬鹪谟?，這一切都是在公眾高度關(guān)注的情況下發(fā)生的?！?/p>

治療視力喪失

角膜研究旨在治療因缺乏修復角膜所需的干細胞而有嚴重視力障礙的人。從2019年開(kāi)始，日本大阪大學(xué)的眼科醫生Kohji Nishida使用來(lái)自供體的iPS細胞來(lái)制造角膜細胞片，并將其植入四名參與者的每只眼睛中。

西田的試驗并不是第一個(gè)使用iPS細胞修復眼部疾病的試驗。從2014年開(kāi)始，Takahashi領(lǐng)導了兩項研究，使用iPS細胞治療七名黃斑變性患者，這是一種視力逐漸惡化的疾病。在這些研究中，視網(wǎng)膜細胞似乎在移植后存活下來(lái)，參與者的視力也沒(méi)有變差——這是成功的標志，高橋說(shuō)。但科學(xué)家表示，很難證明這些細胞是否有助于減緩視力退化。

在4月4日的新聞發(fā)布會(huì )上，西田報告了iPS細胞治療改善視力的第一個(gè)證據。三名參與者在手術(shù)一年后視力明顯改善——第四名參與者的視力基本保持不變，因為他們患有白內障。西田還報告了有關(guān)視力改善的數據。他說(shuō)，任何參與者的初始疾病都沒(méi)有復發(fā)，其中一些人在兩年多前接受過(guò)手術(shù)；這表明細胞在移植后存活下來(lái)。他正在準備一份供發(fā)表和同行評審的手稿，他計劃開(kāi)始一項更大規模的試驗，參與者超過(guò)10人。

令人鼓舞的結果

日本以外的研究人員表示，角膜試驗規模太小，無(wú)法確定治療的有效性，但他們對結果感到鼓舞?！拔掖_信患者的視力正在好轉，這是一個(gè)好兆頭，”Bharti 說(shuō)，他正在領(lǐng)導一項使用重新編程的干細胞治療黃斑變性的試驗。但是，他說(shuō)，“我們應該小心，不要將這些試驗稱(chēng)為有效試驗”。

在日本，觀(guān)察到的細胞有益作用提高了科學(xué)家的士氣?！拔液芨吲d角膜現在可以顯示這一點(diǎn)，”高橋說(shuō)。她說(shuō)，這些結果對日本的再生醫學(xué)非常重要。

大阪大學(xué)心臟外科醫生、試驗負責人Yoshiki Sawa表示，另一項正在進(jìn)行的試驗也顯示出有希望的跡象，在該試驗中，供體細胞被重新編程為心肌細胞。在他一月份發(fā)布的預印本中，他報告了三個(gè)接受治療的人中第一個(gè)人的結果。

Sawa現在說(shuō)這三人——年齡在五十、六十和七十歲之間——都已經(jīng)康復并正在工作。他的目標是在今年年底前再招募五名參與者。

病例報告很重要，很高興看到試驗參與者沒(méi)有患上腫瘤或心律不齊，Zimmermann 說(shuō)，他也在使用 iPS 細胞衍生的心肌細胞進(jìn)行試驗。但尚不清楚任何觀(guān)察到的癥狀改善是移植細胞的直接結果還是由于手術(shù)的其他方面。他說(shuō)，參與者接受了低劑量的細胞，這些細胞在免疫抑制藥物給藥后的三個(gè)月內無(wú)法存活?！斑@不是一個(gè)顯著(zhù)的改進(jìn)；這是一種穩定?！?/p>

不過(guò)，日本的研究人員表示，試驗結果是在關(guān)鍵時(shí)刻得出的：政府2013年對該領(lǐng)域的投資將于明年結束，尤其是角膜結果可能有助于證明對該技術(shù)的持續投資是合理的。

高橋聽(tīng)說(shuō)政府下一次再生醫學(xué)的預算會(huì )減少，這會(huì )產(chǎn)生流動(dòng)效應。加州拉霍亞斯克里普斯研究所的干細胞研究員 Jeanne Loring 說(shuō)，在日本，目前該領(lǐng)域的人員太多，無(wú)法獲得足夠的投資?！安皇敲總€(gè)人都能突破?！?/p>

產(chǎn)業(yè)支持

研究人員也仍然面臨其他障礙；其中最主要的是降低生產(chǎn)細胞的成本，并獲得行業(yè)支持以使該技術(shù)超越小型研究和試驗。京都大學(xué)的細胞生物學(xué)家 Koji Eto 正在領(lǐng)導一項涉及從iPS細胞衍生的血小板的試驗，他說(shuō)許多臨床試驗可能無(wú)法籌集到商業(yè)化所需的資金，因此將不得不停止。

京都大學(xué)神經(jīng)外科醫生Jun Takahashi說(shuō)，要獲得行業(yè)支持，科學(xué)家需要證明這些療法有效。他說(shuō)，正在進(jìn)行的臨床試驗的結果將至關(guān)重要。

他參與了一項有望很快報告結果的試驗，研究人員在該試驗中使用來(lái)自供體的iPS細胞來(lái)生成產(chǎn)生多巴胺的神經(jīng)元。他們在2018年至2021年期間將這些植入了7名帕金森病患者的大腦中。高橋說(shuō)，到目前為止還沒(méi)有觀(guān)察到嚴重的不良事件。參與者在手術(shù)后接受兩年觀(guān)察，他們的神經(jīng)系統癥狀將被評估，預計2024年會(huì )有結果?！白詈玫那闆r是患者的癥狀好轉，”他說(shuō)。

如果Jun Takahashi和Sawa的試驗證明了無(wú)副作用的臨床療效的有力證據，這些療法可能成為第一個(gè)獲得有條件批準在日本銷(xiāo)售的療法，作為政府再生醫學(xué)快速通道計劃的一部分。

自然 609 , 235 (2022)

doi: https://doi.org/10.1038/d41586-022-02232-7